过去数年，作为创(chuang)新药(yao)研发全球分(fen)工的(de)代表模式(shi)，CXO行业保持着瞩目的(de)增长，创(chuang)新药(yao)逐年递增的(de)研发投入和日益(yi)提升的(de)外(wai)包渗透率，成为行业发展(zhan)的(de)动力来源。
然而，今年以来美国以《生物(wu)安(an)全法》为代表的(de)一系列议案，为这一蓬勃发展(zhan)的(de)全球化产业蒙上了一层地缘政(zheng)治阴(yin)影。
毫无疑问(wen)，政(zheng)治因素正在搅动CXO行业发展(zhan)至今的(de)运行规则。据Endpoints相关报道，国际大药(yao)企(qi)们(men)正在紧密(mi)关注政(zheng)策要求(qiu)和形势变(bian)化，一方面希望通过游说暂缓(huan)切割中国的(de)CXO产能，另一方面也(ye)在推动对全球供应链布局(ju)的(de)重新审(shen)视。
目前来看，修订后的(de)众议院版本《生物(wu)安(an)全法》，国会在辩论前已从行业协会得到更多的(de)信息或者说听到了行业的(de)声音，相信未来越来越多的(de)声音出现，会使得拟议法案的(de)边界会越来越清晰。
无论未来参、众两院统一的(de)版本亦或最终落地的(de)法案内容会变(bian)成如何，，其根(gen)本应该还是需要继续向真相、向事实靠拢，就像BIO所说的(de)那样，“与中国CDMO和CMO的(de)突然脱钩将(jiang)摧毁患者和生物(wu)制药(yao)公(gong)司，突然关闭对中国生物(wu)技(ji)术公(gong)司的(de)访问(wen)将(jiang)对患者和生物(wu)制药(yao)公(gong)司毁灭性影响。”
BIO的(de)调查(cha)结果(guo)显(xian)示：
1）134家美国生物(wu)技(ji)术参与者（三(san)分(fen)之二的(de)受访者员(yuan)工人数少于250人的(de)biotech公(gong)司），74%人表示与中国CDMO/CMO签订了临床(chuang)前和临床(chuang)服务(wu)合同，将(jiang)此(ci)类服务(wu)切换(huan)到其他公(gong)司需要长达6年
2）30%受访者与中国CDMO/CMO签订了生产合同，而药(yao)物(wu)生产转向替代公(gong)司需要长达8年时间
1）134家美国生物(wu)技(ji)术参与者（三(san)分(fen)之二的(de)受访者员(yuan)工人数少于250人的(de)biotech公(gong)司），74%人表示与中国CDMO/CMO签订了临床(chuang)前和临床(chuang)服务(wu)合同，将(jiang)此(ci)类服务(wu)切换(huan)到其他公(gong)司需要长达6年
2）30%受访者与中国CDMO/CMO签订了生产合同，而药(yao)物(wu)生产转向替代公(gong)司需要长达8年时间
而逐步取代是个过程，但这个过程真的(de)有这么容易被(bei)取代吗？
来自《经济学人》消(xiao)息称，一些制药(yao)商正在寻找来自印(yin)度的(de)替代供应商。在中国之外(wai)，印(yin)度是同类服务(wu)的(de)主要来源，据有一定竞争力，同时也(ye)存在质量标准(zhun)过于宽(kuan)松等令医(yi)药(yao)界担忧的(de)问(wen)题(ti)。
那么，CXO的(de)产业逻辑究竟如何，印(yin)度能否趁势接(jie)棒中国的(de)部分(fen)CXO产能？本文尝试从产业规律出发，理性预测CXO行业的(de)未来走向。
CXO行业未来仍将(jiang)保持较快增长，但CXO产能再平衡能完全摆脱中国吗？
近日，高盛在其发布的(de)一份CXO行业报告中指(zhi)出，CXO行业未来的(de)增长主要由增量研发支出以及更高的(de)外(wai)包比例组合而成。
行业过去5年的(de)增长主要是由行业水平上较高的(de)研发支出推动的(de)（2017年至2022年，研发支出以约7%的(de)复合年增长率增长）。
同时，预计未来5年将(jiang)会有更高水平的(de)外(wai)包渗透率（2022年约为34%，到2027年将(jiang)达到约39%，来自Frost & Sullivan），研发支出维持在6-7%左右的(de)增长水平。
就药(yao)物(wu)发现的(de)绝对数量而言，Biotech所承担的(de)比例已远超传统大药(yao)企(qi)。根(gen)据《Drug Discovery Today》的(de)相关文章介绍，在2010-2020年间，Biotech获批的(de)First-in-Class药(yao)物(wu)是Biopharma的(de)三(san)倍多(46%对14%)。
除了提高效率/生产率（由CRO进(jin)行的(de)临床(chuang)试验完成速度比制药(yao)公(gong)司内部进(jin)行的(de)快30%）和成本节约等已知好处，依靠CXO的(de)中小(xiao)型制药(yao)公(gong)司（包括生物(wu)技(ji)术公(gong)司、虚拟制药(yao)公(gong)司）可将(jiang)资(zi)源专注于核心业务(wu)及多样化供应链，因此(ci)获得快速增长。
在未来5年，全球增量研发支出的(de)很大一部分(fen)预测将(jiang)由相对财务(wu)实力有限(xian)的(de)中小(xiao)型公(gong)司推动，这些公(gong)司更加依赖外(wai)包合作伙伴，从而在更广泛的(de)层面上推动外(wai)包渗透率的(de)进(jin)一步提升。
对于美国公(gong)司和欧洲(zhou)公(gong)司来说，将(jiang)外(wai)包至印(yin)度/中国可以节省60-75%和33-60%的(de)成本（Frost & Sullivan）。
撇开政(zheng)治因素，从CXO产业再分(fen)工的(de)角度来说，东亚和印(yin)度是毋庸置疑的(de)核心区域，印(yin)度也(ye)成为中国之外(wai)，外(wai)包成本最低的(de)区域。
其优(you)势在于：
- 生产能力的(de)增加：印(yin)度的(de)CRO/CDMO领域在近年迅速增长，部分(fen)原因是全球制药(yao)供应链多样化的(de)需求(qiu)不(bu)断增加。资(zi)本支出的(de)上升趋势表明印(yin)度在未来几年将(jiang)继续增加产能。
- 成本效益(yi)：印(yin)度相较于中国具有更低的(de)劳动力成本，从而提供了更好的(de)成本竞争力。
- 生产能力的(de)增加：印(yin)度的(de)CRO/CDMO领域在近年迅速增长，部分(fen)原因是全球制药(yao)供应链多样化的(de)需求(qiu)不(bu)断增加。资(zi)本支出的(de)上升趋势表明印(yin)度在未来几年将(jiang)继续增加产能。
- 成本效益(yi)：印(yin)度相较于中国具有更低的(de)劳动力成本，从而提供了更好的(de)成本竞争力。
但印(yin)度的(de)问(wen)题(ti)显(xian)而易见。
1、高端产能稀缺，合规能力是重中之重
2、研发能力仍有差距，尤其是在创(chuang)新前沿领域
3、大规模产品(pin)响应、交付能力弱
1、高端产能稀缺，合规能力是重中之重
2、研发能力仍有差距，尤其是在创(chuang)新前沿领域
3、大规模产品(pin)响应、交付能力弱
值得注意的(de)是，对于CXO来讲，不(bu)同厂商间的(de)制造效率和品(pin)质仍然存在着巨大的(de)差异，就如同半导体晶圆厂代工，存在着难以逾越的(de)制程（技(ji)术）代差；即使是类似的(de)技(ji)术，在质控合规和生产效率上的(de)能力短板(ban)，对客户而言同样意味着巨量的(de)风险成本。
Wugen CEO曾在接(jie)受采访时表示，越来越多的(de)竞争承包商承诺提供相同的(de)服务(wu)，但并非所有承诺基于相同的(de)能力。情况确实如此(ci)，在高端外(wai)包制造方面，竞争对手相较于中国仍处于显(xian)著劣势，质控能力就是关键(jian)差异之一。
值得注意的(de)是，质控合规不(bu)仅仅是发展(zhan)中国家CXO的(de)生产问(wen)题(ti)，即使老牌(pai)发达国家的(de)供应商也(ye)屡(lu)屡(lu)陷入泥潭。
据第一财经近期报道，一款赛诺菲治疗渐冻(dong)症的(de)“救命(ming)药(yao)”利鲁唑片（Riluzole，商品(pin)名“力如太”）在上海多家大型三(san)甲医(yi)院出现“断供”的(de)情况。赛诺菲表示，断货原因是境外(wai)生产地址变(bian)更需重新备案。
这一情况极(ji)有可能是受赛诺菲的(de)CXO供应商EuroAPI质量问(wen)题(ti)影响。2024年3月，EuroAPI 的(de)意大利子公(gong)司在内部审(shen)计中发现了质量控制缺陷，因此(ci)暂停在布林迪西工厂生产所有活性药(yao)物(wu)成分(fen)（APIs）。
EuroAPI 43%的(de)收入来自于赛诺菲，EuroAPI官网披露的(de)供应目录上包含(han)利鲁唑这款药(yao)的(de)活性物(wu)质
更典型的(de)案例来自拥有药(yao)王司美格鲁肽的(de)诺和诺德。
诺和诺德在最近几次(ci)财报电话会中频繁透露，司美格鲁肽的(de)需求(qiu)将(jiang)持续超过自身的(de)产能情况。
而供给(gei)面临最大的(de)问(wen)题(ti)来源于灌(guan)装厂产能，尤其是作为一供的(de)Catalent连续出现质量失控收到多个Form 483（代表FDA在检查(cha)中发现的(de)GMP或其他法规问(wen)题(ti)，需要厂商在15日内提交整改情况）。这一质控问(wen)题(ti)直接(jie)导致(zhi)司美格鲁肽灌(guan)装产能与诺和诺德预期严重不(bu)符，严重影响公(gong)司收益(yi)。
为此(ci)，诺和诺德无奈选(xuan)择165亿美元直接(jie)收购了Catalent，“供应商无法完成，大客户亲自下场(chang)”。如果(guo)不(bu)为保证“药(yao)王”司美格鲁肽交付，其中成本代价大如诺和诺德也(ye)未必肯付出。
诺和诺德收购Catalent，更多显(xian)示出制药(yao)厂在合作CXO质量事故上的(de)“出于被(bei)迫”。在此(ci)之前，Catalent被(bei)曝出印(yin)第安(an)纳州工厂清洁和执行程序方面存在质量问(wen)题(ti)，直接(jie)导致(zhi)2023年FDA 拒绝批准(zhun)再生元(Regeneron) 的(de)高剂量 Eylea上市。
Catalent已是欧洲(zhou)排名第三(san)的(de)大型CDMO公(gong)司，面对创(chuang)新药(yao)高度严格的(de)质量要求(qiu)仍因为问(wen)题(ti)频出迫使客户采取收购行动。而印(yin)度制药(yao)产业的(de)质量记录相比之下，问(wen)题(ti)简直到了另一个层面。
作为制药(yao)行业观察的(de)知名著述，《仿制药(yao)的(de)真相》提供了一些相关记录。通过采访举报人、调查(cha)员(yuan)以及医(yi)务(wu)人员(yuan)，梳理美国药(yao)监局(ju)数千页机(ji)密(mi)文件中的(de)海量信息，作者凯瑟琳·埃班曝光了一个欺诈猖獗、伪(wei)造数据的(de)印(yin)度仿制药(yao)行业。企(qi)业管(guan)理者为降低成本和追求(qiu)利润最大化，可以无视每一条安(an)全生产原则。就像行业谚语(yu)所说：“我们(men)不(bu)建(jian)立体系，我们(men)想办法绕过体系。”
就此(ci)，成份难测的(de)药(yao)物(wu)经过质控手段形同虚设的(de)产线，流入被(bei)蒙蔽的(de)医(yi)疗系统后，一度产生出灾难性后果(guo)，甚至剥(bao)夺病人生命(ming)。
显(xian)然，制造端的(de)痼疾是产业结构(gou)与决策模式(shi)的(de)缩影，影响决不(bu)会局(ju)限(xian)于仿制药(yao)和制造流程，一定会波及创(chuang)新药(yao)成品(pin)质量这一CXO生命(ming)线。就在去年12月的(de)FDA检查(cha)中，印(yin)度就有3家大型知名药(yao)企(qi)收到FDA的(de)Form 483表格，包括Dr. Reddy's Labs、Laurus Synthesis 和 Torrent Pharmaceuticals。
与之形成鲜明对比的(de)是，药(yao)明康德在2024年一季报中披露，2023年公(gong)司接(jie)受了来自全球客户、监管(guan)机(ji)构(gou)和独立第三(san)方的(de)748次(ci)质量审(shen)计，100%符合要求(qiu)。
这意味着药(yao)明康德的(de)生产体系平均每日需面对并通过2次(ci)严格审(shen)计，同时满足各种标准(zhun)不(bu)同维度下的(de)质控要求(qiu)。在此(ci)之外(wai)，信息安(an)全方面的(de)审(shen)计全年更开展(zhan)多达83次(ci)，从未发生重大网络安(an)全事故或商业机(ji)密(mi)泄露。
问(wen)题(ti)2、在创(chuang)新前沿领域，研发能力中国仍保持领先
撇开服务(wu)和质量的(de)区别，在涉及前沿技(ji)术的(de)研发领域，CXO产业链向印(yin)度转移仍然举步维艰。
随着药(yao)物(wu)分(fen)子逐渐复杂，工艺研发对资(zi)源的(de)消(xiao)耗越来越庞大。只有行业领先的(de)CXO企(qi)业能通过不(bu)断引入新技(ji)术、新设备，提升研发生产能力和质量控制水平，能够(gou)在极(ji)小(xiao)的(de)边际成本、可控的(de)投入产出模式(shi)下，持续满足创(chuang)新药(yao)企(qi)不(bu)断拓展(zhan)的(de)市场(chang)需求(qiu)。
印(yin)度制药(yao)产业在国内研发能力方面尚未达到中国的(de)水平，这也(ye)制约了印(yin)度在CXO前沿领域的(de)发展(zhan)。
CRO公(gong)司Parexel宣称政(zheng)府对中国生物(wu)技(ji)术合作伙伴的(de)打(da)压可能会对细胞和基因疗法产生最大影响。该公(gong)司撰文指(zhi)出：“早期细胞和基因治疗发展(zhan)从学术界向初创(chuang)生物(wu)技(ji)术公(gong)司的(de)过渡，开发人员(yuan)通常严重依赖外(wai)部合作伙伴。资(zi)金和资(zi)源有限(xian)，往往会排除建(jian)立内部实验室和制造设施，从而依赖CDMO来完成实验和制造环节。”
在细胞和基因治疗研发及生产领域，CXO使用率已经超过70%，而中国CXO在细胞和基因领域占据显(xian)著优(you)势。
美国biotech初创(chuang)公(gong)司Iovance Biotherapeutics目前正与药(yao)明康德展(zhan)开合作，此(ci)前其子公(gong)司WuXi Advanced Therapies于2月获得FDA批准(zhun)，开始对治疗不(bu)可切除或转移性黑色(se)素瘤的(de)T细胞免疫疗法Amtagvi进(jin)行制造。Amtagvi是第一个也(ye)是唯一一次(ci)获得FDA批准(zhun)的(de)个性化T细胞疗法，其快速进(jin)展(zhan)离不(bu)开中国CXO的(de)支持。
问(wen)题(ti)3、大规模产品(pin)响应、交付能力弱
即使成功解决了质控合规和高端研发问(wen)题(ti)，在持续稳定、扩展(zhan)能力充足的(de)产能方面，印(yin)度CXO产业还有很长的(de)路(lu)要走。
“药(yao)王”司美格鲁肽与诺和诺德在糖尿病药(yao)/减肥药(yao)领域的(de)重磅对手礼来，近期也(ye)在着重表达针对产能的(de)关注。
基于需求(qiu)旺盛，礼来在24Q1的(de)电话会上再次(ci)提升公(gong)司全年销售预期逾20亿美金，并表示由于自有工厂扩建(jian)和CDMO合作伙伴产能的(de)提升，公(gong)司减肥产品(pin)Mounjaro下半年的(de)产量预计将(jiang)会提升1.5倍。
诺和诺德与礼来所处的(de)减肥药(yao)市场(chang)，同样受益(yi)于中国相关多肽CDMO产能充足。以药(yao)明康德为例，一季度公(gong)司TIDES收入7.8亿元，同比强劲增长43.1%。截至一季度末，TIDES在手订单同比显(xian)著增长110%，2024年1月，多肽固相合成反应釜总体积增加至32000L，而且新增多肽产能利用率接(jie)近满产，公(gong)司在电话会中表示将(jiang)继续增加相关多肽产能。
WSJ近期在报道中表示，包括礼来在内的(de)多家药(yao)企(qi)认为，像药(yao)明康德这样的(de)供应商面临着越来越多的(de)美国政(zheng)府的(de)审(shen)查(cha)可能会严重影响供应能力。毕竟，支持超大规模快速交付、赋予扩张弹性的(de)高端产能，几乎就是中国CXO的(de)独占禀赋。
相比之下，印(yin)度CXO公(gong)司的(de)规模较小(xiao)，因此(ci)容易受到产品(pin)或客户集中的(de)影响，不(bu)稳定的(de)交付能力可能导致(zhi)市场(chang)份额巨幅波动。据业内人士(shi)透露，相关印(yin)度CXO公(gong)司经常无缘无故延后交付时间，随意更改交付要求(qiu)，并且交付质量也(ye)有参差。
博(bo)腾股份在1季报电话会中也(ye)有类似表述：“虽然印(yin)度成本是最低，但是由于整体管(guan)理体系建(jian)设问(wen)题(ti)，知识产权问(wen)题(ti)，导致(zhi)绝大部分(fen)客户认为绝大多数印(yin)度公(gong)司的(de)交付都不(bu)可靠，订单交付过程都十分(fen)痛苦。”
在新冠疫情蔓(man)延的(de)时期，为避免产能拥挤，部分(fen)欧美厂商也(ye)曾优(you)先选(xuan)择印(yin)度供应，然而印(yin)度医(yi)药(yao)产业的(de)表现最终乏善可陈。可见即使是紧急情况下，合规产能、快速响应仍为交付的(de)关键(jian)。
此(ci)外(wai)，印(yin)度制药(yao)业同样高度依赖中国供应链。
全球制药(yao)企(qi)业不(bu)太可能希望从一个同样严重依赖中国的(de)国家转移到另一个国家，客观事实是，即使印(yin)度制药(yao)业有意减少对中国供应链的(de)依赖，事实上从中国进(jin)口API的(de)动作也(ye)没(mei)有减弱。一项研究显(xian)示,2022年印(yin)度仍有近70%的(de)原料药(yao)来自中国。
另外(wai)，针对依赖类似药(yao)明康德的(de)大型CXO实现复杂药(yao)物(wu)商业化的(de)公(gong)司，供应链转移还有一重极(ji)为致(zhi)命(ming)的(de)影响。
即使排除研发技(ji)术、合规等问(wen)题(ti)，已经成熟的(de)大型项目进(jin)行量产转移也(ye)需要动辄数年——因为此(ci)类转移对全球病患的(de)健康及生存状态影响举足轻重，只能在深思熟虑的(de)全局(ju)规划后逐步有序进(jin)行，任何不(bu)利后果(guo)都将(jiang)带来广泛的(de)医(yi)学伦理问(wen)题(ti)。
尾声
医(yi)药(yao)产业是一个高度全球化的(de)行业，不(bu)同国家和地区在产业链上各有分(fen)工、优(you)势互(hu)补(bu)。人为切断中国CXO对产业间的(de)联系和贡献，无疑会削弱整个产业的(de)创(chuang)新能力和满足需求(qiu)的(de)韧性。
当同时具备研发能力和质控合规的(de)高端产能，几乎不(bu)可能在低成本区域找到合适的(de)替代。违背产业规律的(de)强行切换(huan)只能拖慢医(yi)药(yao)发展(zhan)的(de)步伐，让医(yi)药(yao)创(chuang)新付出无意义的(de)成本，扩大疾病的(de)痛苦，强加给(gei)患者、一线医(yi)疗从业者来承担。而抗击(ji)疾病本应是全人类共同的(de)愿景。
此(ci)类操作即使有地缘政(zheng)治冲突、产业安(an)全等借口包装，也(ye)一定会面临巨大风险、引发不(bu)可遏止的(de)反弹。笔者相信，政(zheng)治操弄无法阻挡医(yi)疗产业向着有利患者、造福人类的(de)方向进(jin)步。