新沂喝茶外卖海选工作室,恒瑞的FORM 483，没有那么简单 | 见智研究,检查,企业,监管

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理论(lun)上恒(heng)瑞还有15天针对OAI进行回复和整改措施提交。

什么是FORM 483，OAI意味(wei)着(zhe)什么？

FDA Form 483

FDA Form 483，也称为“检查观察表”，是美国食品药品管理局（FDA）在对药品、医疗器(qi)械、食品等(deng)企业进行检查时，如(ru)果发现企业违反(fan)了FDA法规，检查员会(hui)使用该表格记录这些观察结果。Form 483的目的是通知企业其设施、设备、流程或控制措施存在潜在的违反(fan)GMP（良好生产规范）或其他FDA法规的行为。

主要特点：

• 非最终决定：Form 483只是初步观察结果，并不代表最终的监管决定。
• 改进机会(hui)：企业在收到Form 483后有机会(hui)回复FDA，解释其观察结果并提供(gong)改进计划。
• 后续行动：企业的回复和纠正措施将决定FDA是否会(hui)采取进一(yi)步的监管行动。

Official Action Indicated (OAI)

Official Action Indicated (OAI)是FDA在审查企业回复和改正措施后，做出的正式监管决定。OAI表示FDA认为企业的违规行为严重，需要采取官方监管行动。

主要特点：

• 严重违规：OAI状态表明企业未能充分解决Form 483中指出的问题，存在严重违规行为。
• 监管行动：OAI可能导致FDA采取一(yi)系列(lie)监管行动，包括警告信（Warning Letter）、进口禁(jin)令、产品召回、甚至法律诉讼。
• 整改要求：企业在收到OAI后，通常需要进行更大范围的整改，并可能面临进一(yi)步的FDA检查。

关系

Form 483和OAI的关系可以总结如(ru)下：

1. 初步观察：FDA检查员在企业检查中发现问题，并使用Form 483记录这些初步观察结果。
2. 企业回复：企业收到Form 483后，有机会(hui)回复FDA，解释问题并提供(gong)改进计划。
3. 评估和决定：FDA审查企业的回复和改进措施。如(ru)果FDA认为问题没有得到充分解决，可能会(hui)将企业状态升级为OAI。
4. 正式行动：在OAI状态下，FDA可能采取更严厉的监管措施，要求企业进行彻底整改，确保符合FDA法规。

因此可见，恒(heng)瑞此次(ci)1月的现场检查第一(yi)次(ci)回复和整改并没有得到FDA全面认可，目前已经(jing)进入(ru)下一(yi)步OAI阶段。恒(heng)瑞将再有一(yi)次(ci)回复和整改机会(hui)，一(yi)旦此次(ci)还不能获得FDA认可，则恒(heng)瑞此次(ci)现场检查的工厂将面临警告信，乃至禁(jin)止出口的情况。

这对医药公司的质控来(lai)说是最严厉惩罚，需要公司重视(shi)。

作为全球最严监管的FDA，每(mei)年在美国境内及境外的现场检查超过(guo)17000次(ci)，从(cong)FDA官方数据来(lai)看，国际检查数量总体逐年增加，意味(wei)着(zhe)FDA对全球供(gong)应链的关注和对国际合规性的重视(shi)。

此外，OAI分类(lei)检查在最近几年有所增加，表明严重违规行为的发现增多，可能导致更多的官方行动。

中国药企要持续提升制造合规，保持竞(jing)争优(you)势

此前，华尔(er)街见闻·见智研究在文章《以药明康德为代表的中国CXO产能，会(hui)被轻易取代吗？》的文章中，重点介(jie)绍了制造合规对于行业的重要性。相对于印度等(deng)国家，中国在高(gao)质量产能的合规上已经(jing)处于领先(xian)。保证合规这也是在目前国内药企的一(yi)个优(you)势。

此外，对于市场传闻的造假一(yi)说，从(cong)FORM 483的具(ju)体内容来(lai)看，公司的问题与造假关系不大，主要集中在设备与流程合规上。

具(ju)体来(lai)看，主要问题包括：无(wu)菌(jun)保障细节管理及清洁验证评估细节不充分；文件管理软件存在漏洞，对废弃记录文件销(xiao)毁(hui)管理不充分；生产个别辅助设备计算机系统不符合21CFR Part11的要求；仓储空调故障维护(hu)不足；故意拖延检查。

不过(guo)，对于恒(heng)瑞卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的双艾组(zu)合出海来(lai)说，此次(ci)检查的生产厂址与双艾并不在同一(yi)地点，没有影响(xiang)。

去年君(jun)实PD1在美国上市前夕曾收到FORM 483，见智研究在《君(jun)实PD-1出海再进一(yi)步》中曾对其做出解读，当时公司合作方收到的3条意见很容易解决，在第一(yi)轮(lun)回复FDA后，FDA同意公司整改方案并没有进一(yi)步行动，其特瑞普利单抗后续也顺(shun)利在美国获批上市。

因此，恒(heng)瑞此次(ci)现场检查虽然进入(ru)了OAI阶段，但公司仍有一(yi)次(ci)回复改进的机会(hui)，相信恒(heng)瑞也会(hui)就此进一(yi)步反(fan)思，快速进行合规回复，并在内部查找原因，保证未来(lai)不会(hui)再出现此类(lei)问题。

附FORM 483全文（翻译+原文）

观察1

防止声称无(wu)菌(jun)的药品产品微生物污染的程序未能包括无(wu)菌(jun)和灭菌(jun)过(guo)程的充分验证。具(ju)体而言：

A) 产品接(jie)触设备包括(b)(4)，塞子鼓，(b)(4)在没有适当包裹的情况下进行灭菌(jun)，并从(cong)A级推车转(zhuan)移到RABS内部时未覆盖。在填充室(b)(4)内的车间(jian)中，A级区域（RABS外部）和B级区域（房间(jian)的其余部分）之间(jian)没有物理分隔。气流可视(shi)化研究未包括A级和B级之间(jian)的过(guo)渡。

B) 在观察为美国市场生产的批次(ci)(b)注射剂USP时，我们观察到添加塞子的例行干预操(cao)作，开始时间(jian)为3:58 PM，结束时间(jian)为4:03 PM，但您公司的批次(ci)记录中记录的开始和结束时间(jian)为4:00 PM至4:01 PM（16:00 - 16:01），这与我们观察到的干预时间(jian)有显著差异。进一(yi)步审查程序PO-101-007《填充岗位操(cao)作程序》，生效日期2023年11月30日，发现关于干预开始和结束时间(jian)的程序定义不清晰(xi)。

C) 您的工艺模拟研究（培养(yang)基填充）在您的一(yi)般注射车间(jian)进行的操(cao)作无(wu)法确保代表当前的商业生产操(cao)作。

D) 关于执(zhi)行常规和非常规干预的生产操(cao)作员的重新资格认证程序不充分。在审查六项培养(yang)基填充研究时，我们发现操(cao)作员执(zhi)行了大部分干预，一(yi)些操(cao)作员执(zhi)行了几次(ci)干预，而一(yi)些操(cao)作员在培养(yang)基填充研究中没有执(zhi)行任何干预，但所有这些操(cao)作员都被重新资格认证。因此，无(wu)法确保所有参与商业生产操(cao)作的操(cao)作员都具(ju)备在无(wu)菌(jun)操(cao)作过(guo)程中执(zhi)行干预的资格。

观察2

容器(qi)密封系统无(wu)法提供(gong)足够的保护(hu)，以防止储存和使用中可能导致药品产品变(bian)质或污染的外部因素。具(ju)体而言：

您的容器(qi)密封完整性测试用于I（b）注射剂（USP）不充分。测试使用了空瓶而不是填充瓶。微生物挑战研究没有正控制。染料渗(shen)透研究使用人眼检测结果“未检测到”，未指定检测限(xian)。

观察3

设备和器(qi)具(ju)未适当清洁，无(wu)法防止可能改变(bian)药品产品的安全性、身份(fen)、强度、质量或纯度的污染。具(ju)体而言：

A) 清洁验证研究未考虑所有设备的最难清洁产品的浓度。此外，某些产品的塞子处理过(guo)程包括一(yi)个(b)(4)步骤，但未考虑为清洁验证的污染物。

B) 清洁验证的最大周期未必比常规清洁周期更差。

C) 检测剩余活性污染物（产品）的擦拭和冲洗样本包括一(yi)些“未检测到”结果，但报告中未提供(gong)检测限(xian)。

观察4

质量控制单位缺乏批准所有影响(xiang)药品产品身份(fen)、强度、质量和纯度的程序或规范的责任。具(ju)体而言：

A) 质量单位缺乏对受(shou)控文件（如(ru)生产批记录、验证协议和报告、变(bian)更控制和标准操(cao)作程序）的充分控制。在2024年1月8日的检查过(guo)程中，我们观察到批记录、验证报告和变(bian)更控制的原始执(zhi)行页被丢弃在垃(la)圾桶中。当这些原始记录与存档的官方记录进行比较时，生产数据等(deng)信息不一(yi)致。

B) 质量单位缺乏对根(gen)据程序PR-416《批记录准备、签发、审查和归档管理程序》（生效日期2023年6月20日）和QS-001《受(shou)控文件管理（DMS系统）》（生效日期2023年6月16日）控制的主生产批记录的充分控制。在检查期间(jian)，发现批记录通过(guo)软件DMS系统签发给生产人员进行记录控制，但生产人员可以通过(guo)批记录上的二维码条形码复制批记录，这在当前检查中已被证实发生。例如(ru)，参见上述关于在检查过(guo)程中在垃(la)圾桶中发现的原始执(zhi)行/填写的批记录页的信息。

C) 视(shi)觉检查操(cao)作员的官方眼科(ke)检查结果未由(you)质量单位审核(he)和管理。

D) 在废弃区域等(deng)待销(xiao)毁(hui)的注射药品产品未被妥善保管。在2024年1月8日的检查过(guo)程中，我们观察到废弃大楼的(b)(4)门是敞开的且没有人员在场。这座(zuo)大楼位于公共人行道和街道的正对面，围栏约3.5英(ying)尺高(gao)。根(gen)据您的公司，围栏装有警报器(qi)，以防止私(si)人人员爬过(guo)围栏，但在我们的检查过(guo)程中，发现警报器(qi)不工作。

E) 没有充分的数据完整性计划，包括由(you)质量保证单位对电子数据进行统计上合理的综合审查，以确保质量控制实验室生成的所有色谱(pu)和非色谱(pu)电子数据的完整性、一(yi)致性和准确性。

观察5

与药品生产相关且在保留期内的记录未能在授权检查时立即提供(gong)。具(ju)体而言：

在对贵公司的废弃文件区域进行检查时，我们要求被带到丢弃办公废物的区域，大约(b)(4)步的距离。我们要求被带到这个区域时，观察到至少有一(yi)人用手(shou)机打电话。完成手(shou)头的任务后，我们被引导绕过(guo)建(jian)筑(zhu)物外侧，通过(guo)前门进入(ru)公司，这增加了大约(b)(4)小时的步行时间(jian)。当我们走向设施内的废弃垃(la)圾桶时，看到一(yi)名女性工作人员快速地将文件放入(ru)垃(la)圾桶，周围还有大约2至3人观察，其中两人站在乘(cheng)客侧门前。我们看到其中一(yi)人快速地将手(shou)从(cong)前面移到背(bei)后，手(shou)中似乎拿着(zhe)撕碎的文件，随后注意到车辆下方有一(yi)叠约8英(ying)寸厚的文件。上述文件内容与观察4中描述的内容相符。这些事件以及对文件内容的审查延迟了我们检查的及时有效进行。

观察6

计算机或相关系统没有采取适当的控制措施，确保主生产和控制记录或其他记录的变(bian)更仅由(you)授权人员进行。具(ju)体而言：

A) 贵公司的GMP相关计算机系统和设备遍布各个制造车间(jian)，不符合21 CFR Part 11的要求。例如(ru)：

贵公司操(cao)作的便携式非活性粒子监测设备用于进行非活性粒子（NVP）计数的测试数据生成，支持一(yi)般注射制造操(cao)作的环境监测/洁净室认证活动。设备没有时间(jian)戳审计追踪、数据管理、报警管理、记录存档和检索功能。我们发现这些设备的设备验证活动从(cong)未由(you)贵公司进行。

B) 贵公司操(cao)作的容器(qi)完整性测试设备和支撑一(yi)般注射制造操(cao)作的完整性测试设备没有时间(jian)戳审计追踪、数据管理、报警管理、记录存档和检索功能。

观察7

用于储存药品的建(jian)筑(zhu)物未保持良好的维修状态。具(ju)体而言：

在2024年1月12日对您的仓库设施（2 - 8°C冰箱）的检查过(guo)程中，我们观察到仓库地板上有一(yi)滩约100平方英(ying)尺的水，已释放的成品注射药品产品的托盘直接(jie)堆放在这滩水上。此外，我们在另一(yi)个空调冷凝器(qi)附近看到第二滩水，冷凝器(qi)似乎由(you)于锈蚀和不充分的胶带固定而泄(xie)漏。连接(jie)托盘架的金(jin)属梁似乎被腐(fu)蚀，并试图通过(guo)增加额外的油漆(qi)层覆盖。此外，我们在冷凝器(qi)下方和周围的地板上看到类(lei)似黑霉(mei)菌(jun)的生长，这些地方距离已释放的药品成品不到一(yi)英(ying)尺。这些药品包括批次(ci)号为(b)(4)的(b)(4)注射液(用于美国市场)，批次(ci)号为(b)(4)的(b)(4)注射液(用于英(ying)国市场)，准备出口至美国和国际市场。

观察8

洗涤和厕所设施缺乏冷热水。具(ju)体而言：

在对贵公司注射药品生产车间(jian)(b)(4)的检查过(guo)程中，我们观察到在进入(ru)D级衣物消毒室之前的洗涤设施没有热水或温水。此外，您的车间(jian)经(jing)理确认整个车间(jian)的所有洗手(shou)站都没有温水或热水，包括C级和B级区域内的洗涤设施。该车间(jian)用于制造无(wu)菌(jun)注射药品成品，供(gong)应美国市场。

检查日期2024年1月8日（星(xing)期一(yi)），2024年1月9日（星(xing)期二），2024年1月10日（星(xing)期三），2024年1月11日（星(xing)期四），2024年1月12日（星(xing)期五），2024年1月15日（星(xing)期一(yi)），2024年1月16日（星(xing)期二）

签发日期2024年1月16日

检查员签名Arsen Karapetyan, 调查员, DOC

Qiao Y. Bobo, 部门主任, CDER/OPQ/OPMA

版权号:18172771662813     以上就是本篇文章的全部内容了，欢迎阅览 ！
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