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·“Aβ有两种一(yi)般形式(shi)，1型的一(yi)种特殊形式(shi)（即Aβ* 56）会损害小鼠的记忆功能，2型是在淀粉样(yang)蛋白斑块中发现的。药(yao)物(wu)开发主要针对后一(yi)种形式(shi)，目前还(hai)没有针对1型Aβ的临床试验。因此(ci)，Aβ*56对AD机制及(ji)药(yao)物(wu)开发等领域影响不大。”
当(dang)地时间2022年7月(yue)21日(ri)，《科学》（Science）杂志报道称，经过(guo)6个月(yue)的调查，发现一(yi)篇具有里程碑意(yi)义的阿尔兹海默病(bing)（Alzheimer's disease，AD）研究论文(wen)疑似存在图像篡改(gai)。一(yi)些科学家认为该论文(wen)误(wu)导(dao)阿尔兹海默病(bing)研究16年，一(yi)时舆论哗然。近(jin)日(ri)，《科学》杂志再次报道称，前述论文(wen)通讯作(zuo)者、美国明尼苏(su)达大学神经科学家凯(kai)伦·阿什(shi)（Karen H.Ashe）教授承认论文(wen)中存在图像篡改(gai)并(bing)计划(hua)撤回这篇论文(wen)。据Retraction Watch数据，该研究目前已被引用(yong)近(jin)2500次，将成为有史(shi)以来被引用(yong)次数最(zui)多的撤稿论文(wen)。
这篇论文(wen)表明，一(yi)种名为Aβ*56的β淀粉样(yang)蛋白（Aβ）可能导(dao)致阿尔兹海默病(bing)。该论文(wen)曾被认为支持(chi)了在阿尔兹海默病(bing)发病(bing)机制领域占据主导(dao)地位但仍备受争议的“Aβ级联(lian)瀑布假说(shuo)”。在该论文(wen)被指造假后，舆论一(yi)度质疑Aβ级联(lian)瀑布假说(shuo)的可靠性。
“很多人可能认为关于阿尔兹海默病(bing)多年以来一(yi)个重要的致病(bing)假说(shuo)被彻底推翻，但实际上并(bing)不是这样(yang)。”复旦(dan)大学附属华山(shan)医院神经内科郁金泰(tai)教授在2022年8月(yue)接受澎湃科技(ji)采访时说(shuo)，“即使该文(wen)作(zuo)者操控图片的行为等得(de)到证实，对Aβ可溶性聚集体（又名低聚物(wu)）研究的影响要比给该领域带(dai)来声誉不佳的影响要小得(de)多。换(huan)言之，如果没有Aβ* 56这项研究的结果，这个领域的发展也不会有太大改(gai)变。”（详见澎湃科技(ji)报道：《郁金泰(tai)：阿尔茨(ci)海默病(bing)重要的致病(bing)假说(shuo)被彻底推翻？并(bing)不是这样(yang)》）
造假事件始末
在前述争议性论文(wen)中，研究人员使用(yong)经基因改(gai)造而表达β-淀粉样(yang)蛋白（Aβ）前体蛋白（APP）变体的小鼠，这些小鼠发展出阿尔兹海默病(bing)病(bing)理学特征，包括淀粉样(yang)斑块、营养不良神经突起（Dystrophic neurites）和炎症变化。在这些小鼠中，研究人员鉴定出Aβ*56的存在，并(bing)证明该蛋白与阿尔兹海默的发展相关，这些蛋白随着认知能力(li)的下降而增加。此(ci)外，研究人员报告，直(zhi)接在健康的大鼠体内注射Aβ*56会导(dao)致记忆缺陷。
该论文(wen)于2006年3月(yue)16日(ri)发表在《自然》（Nature）杂志，通讯作(zuo)者是美国明尼苏(su)达大学医学院（University of Minnesota Medical School，UMN）的凯(kai)伦·阿什(shi)教授和约(yue)翰霍普(pu)金斯大学（Johns Hopkins University）心(xin)理与脑科学系的米歇拉·加拉格尔（Michela Gallagher）教授，第一(yi)作(zuo)者是明尼苏(su)达大学医学院教授西尔万·莱斯内（Sylvain Lesné）。《自然》杂志于2022年7月(yue)14日(ri)注明，已经注意(yi)到对文(wen)中某(mou)些数字(zi)的担忧，正在调查这些问题，建议读者谨慎使用(yong)报告结果。
2000年初，科学家们已经发现“有毒(du)低聚物(wu)”（溶解在某(mou)些体液中的Aβ亚型）是阿尔兹海默病(bing)的罪魁祸首，它们可能比不溶性斑块更具致病(bing)性，但没有人成功证明已知寡(gua)聚物(wu)中的任何(he)一(yi)种直(zhi)接导(dao)致认知能力(li)下降。
Aβ*56是一(yi)种以前未知的寡(gua)聚物(wu)。阿什(shi)在她的网站上说(shuo)，Aβ*56是“阿尔兹海默病(bing)研究中在脑组织中发现的第一(yi)种会导(dao)致记忆力(li)受损的物(wu)质”。
论文(wen)发表后不到2周，阿什(shi)就获得(de)了著名的波塔姆金奖（Potamkin Prize），部分原因就是发现了Aβ*56。莱斯内则在2020年成为UMN神经科学研究生项目负责人，并(bing)成功获得(de)美国国立卫生研究院（NIH）的R01资助。从那时起到2021年，NIH对标记为“淀粉样(yang)蛋白、寡(gua)聚物(wu)和阿尔兹海默病(bing)”的研究的年度支持(chi)从接近(jin)0增加到2.87亿美元。
2013年诺贝(bei)尔奖生理学或医学奖获得(de)者、美国斯坦福大学（Stanford University）神经科学家Thomas Südhof 教授说(shuo)，这篇论文(wen)为面临越来越多质疑的Aβ级联(lian)瀑布假说(shuo)和有毒(du)低聚物(wu)假说(shuo)提供了“重要的推动力(li)”。
2022年7月(yue)，《科学》杂志发表一(yi)篇题为《田野(ye)上的污点？一(yi)名神经科学图像侦探(tan)在数十篇有关阿尔兹海默病(bing)的文(wen)章中发现伪造迹象，威(wei)胁该疾病(bing)的主流(liu)理论》的调查报道，称美国范德比尔特大学（Vanderbilt University）的神经科学家兼医生马修·施拉格（Matthew Schrag）在数十篇期刊文(wen)章中发现明显被修改(gai)或重复的图像，其中包括莱斯内等人在《自然》发表的关于Aβ*56的研究。
《科学》杂志邀请的一(yi)位独立图像分析(xi)师和几位顶级阿尔兹海默病(bing)研究人员审查了施拉格的大部分发现，同意(yi)施拉格的总体结论。分子生物(wu)学家、著名法医图像顾(gu)问伊丽莎白·比克 （Elisabeth Bik）表示，作(zuo)者“似乎是将不同实验的照片拼凑在一(yi)起，从而得(de)出了这些图表。获得(de)的实验结果可能不是预期结果，数据可能已被更改(gai)，以更好地符合假设。”
在这篇被誉为开创性研究的论文(wen)发表后的16年里，莱斯内和阿什(shi)分别或联(lian)合发表了许多关于他们的寡(gua)聚物(wu)的文(wen)章，然而，只有少数其他小组报告检测到Aβ * 56。
2022年，《科学》杂志就疑似图像篡改(gai)的发现采访莱斯内和阿什(shi)时，双方均拒绝(jue)置评。不过(guo)阿什(shi)回应，她仍然对Aβ * 56充满信心(xin)，并(bing)正在研究Aβ寡(gua)聚体的结构，已取得(de)令人鼓舞的初步研究结果。
近(jin)日(ri)，阿什(shi)在期刊讨论网站PubPeer上撰文(wen)回应：“虽然直(zhi)到两年前我都对论文(wen)中的图像篡改(gai)一(yi)无所知，但Lesné等人在2006年发表的论文(wen)中所制作(zuo)的部分图像确实涉嫌篡改(gai)，我作(zuo)为通讯作(zuo)者对此(ci)负有最(zui)终责任。”
阿什(shi)仍然坚持(chi)，这些图像篡改(gai)并(bing)没有改(gai)变实验结论，“我仍然相信Aβ * 56可能在阿尔兹海默病(bing)中发挥重要作(zuo)用(yong)，靶向(xiang)去除它可能会带(dai)来显著的临床益处。”她在PubPeer上写道。莱斯内仍未回应《科学》的采访请求。
Aβ*56≠淀粉样(yang)蛋白级联(lian)瀑布假说(shuo)
科学界(jie)至今仍未找(zhao)到阿尔兹海默病(bing)的确切成因，关于其发病(bing)机制的假说(shuo)包括淀粉样(yang)蛋白（Aβ）级联(lian)瀑布假说(shuo)、Tau蛋白异常磷酸化假说(shuo)、胆碱能假说(shuo)等。其中，Aβ级联(lian)假说(shuo)占据主导(dao)地位，也是制药(yao)界(jie)最(zui)主流(liu)的路径。
1906年，德国病(bing)理学家阿洛伊斯·阿尔兹海默（Alois Alzheimer）在将斑块和其他蛋白质沉(chen)积(ji)物(wu)与阿尔兹海默病(bing)联(lian)系起来。1984年，Aβ被确定为斑块的主要成分。1991年，研究人员将从家族性阿尔兹海默病(bing)患者中检测到β淀粉样(yang)前体蛋白（APP）基因突变。1992年，John Hardy等在《科学》杂志提出淀粉样(yang)蛋白级联(lian)瀑布假说(shuo)。
该假说(shuo)认为，在正常生理条件下，Aβ的生成与清除处于一(yi)个动态(tai)平(ping)衡的过(guo)程，但在病(bing)理情(qing)况下，Aβ生成增多或者清除减少，导(dao)致平(ping)衡被打破。Aβ过(guo)度沉(chen)积(ji)在脑内从而引起了一(yi)系列的病(bing)理过(guo)程，这些病(bing)理过(guo)程反(fan)过(guo)来又使Aβ增多，形成了级联(lian)式(shi)的放大效应。
科学家们发现，Aβ的积(ji)累会在神经元中引发一(yi)连串的损伤和功能障碍，导(dao)致阿尔兹海默病(bing)，阻止淀粉样(yang)蛋白沉(chen)积(ji)是合理的治疗策略。但是随后针对淀粉样(yang)蛋白的临床试验几乎没有带(dai)来一(yi)丝希望。
2006年正是阿尔兹海默病(bing)发现的100周年。在怀(huai)疑的声音越来越大之时，Aβ*56的发现强有力(li)地支持(chi)了Aβ级联(lian)瀑布假说(shuo)。
郁金泰(tai)此(ci)前在接受澎湃科技(ji)采访时解释莱斯内等人论文(wen)的背景：“Aβ可以作(zuo)为单体（单个肽单元）、二聚体、三聚体、寡(gua)聚物(wu)、原纤和淀粉样(yang)蛋白斑块等多种形式(shi)存在。自1998年Lambert等发现Aβ可溶性寡(gua)聚物(wu)的自发形成以来，Aβ寡(gua)聚物(wu)的毒(du)性研究就成为AD领域的重要方向(xiang)。但究竟是何(he)种Aβ寡(gua)聚形态(tai)导(dao)致认知能力(li)下降仍不明确。Sylvain Lesné与Karen H. Ashe等人着眼于找(zhao)出在AD临床前阶(jie)段与认知减退时间点发生同步改(gai)变的一(yi)种特定Aβ可溶性寡(gua)聚物(wu)，从而为AD治疗干预靶点提供新的证据。”
郁金泰(tai)认为，对Aβ* 56的质疑并(bing)不会影响支持(chi)可溶性寡(gua)聚物(wu)在AD中作(zuo)用(yong)的证据。Aβ* 56不会对低聚物(wu)毒(du)性领域有长期影响，它对该方向(xiang)的影响远小于大家所认为的。“该工作(zuo)只是众多论文(wen)中的一(yi)项。除Lesné团队外，既往(wang)多位研究人员发现Aβ二聚体、三聚体、环(huan)形前原纤维和胞内Aβ寡(gua)聚物(wu)等存在神经毒(du)性。针对Aβ寡(gua)聚物(wu)的研究，目前可以肯定不同形态(tai)的可溶性Aβ寡(gua)聚物(wu)被证明与AD的发病(bing)高度相关，也是AD的关键(jian)致病(bing)机制之一(yi)。”
Aβ* 56是Aβ的一(yi)种亚型，其遭到质疑并(bing)不意(yi)味着Aβ级联(lian)瀑布假说(shuo)被完全颠覆。郁金泰(tai)说(shuo)，Aβ有两种一(yi)般形式(shi)，1型的一(yi)种特殊形式(shi)（即Aβ* 56）会损害小鼠的记忆功能，2型是在淀粉样(yang)蛋白斑块中发现的。药(yao)物(wu)开发主要针对后一(yi)种形式(shi)，目前还(hai)没有针对1型Aβ的临床试验。因此(ci)，Aβ*56对AD机制及(ji)药(yao)物(wu)开发等领域影响不大。
目前，Aβ是阿尔兹海默病(bing)药(yao)物(wu)研发的主要靶点，但上市的药(yao)物(wu)屈指可数。2023年7月(yue)6日(ri)，美国食品药(yao)品监督(du)管理局（FDA）宣布完全批准日(ri)本(ben)卫材药(yao)业（Eisai）和美国渤健公(gong)司（BIIB.US）联(lian)合开发的阿尔兹海默病(bing)新药(yao)Leqembi（Lecanemab，仑卡奈单抗）上市，该药(yao)于2024年1月(yue)9日(ri)在中国获批上市。支持(chi)Lecanemab上市的III期临床试验数据显示，接受Lecanemab治疗18个月(yue)，患者的认知和记忆功能下降的速度减慢27%。
2023年7月(yue)18日(ri)，跨国药(yao)企礼(li)来（LLY.US）公(gong)布阿尔兹海默病(bing)新药(yao)Donanemab的3期临床试验数据，在75岁以下的试验参(can)与者中，Donenamab使iADRS（阿尔兹海默病(bing)综合评分量表）的下降速度减缓48%，CDR-SB（临床痴呆评定量表）的下降减缓45%。在75岁或以上的受试者中，Donanemab使iADRS的下降减缓了25%，CDR-SB的下降减缓了29%。
这两款新药(yao)都是针对Aβ的药(yao)物(wu)，但都不是针对Aβ* 56的药(yao)物(wu)。业内认为，这两种新药(yao)III期临床试验的成功部分支持(chi)了Aβ级联(lian)瀑布假说(shuo)，但对Aβ级联(lian)瀑布假说(shuo)的质疑并(bing)未消散(san)。
参(can)考资料：
1.https://www.nature.com/articles/nature04533
2.https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease
3.https://www.science.org/content/article/researchers-plan-retract-landmark-alzheimers-paper-containing-doctored-images