近日，我国完成世界首例猪到人的临床辅助异(yi)种肝移植手术，这也是全(quan)球第五例临床异(yi)种器官移植手术。目前这五例手术患(huan)者最新情况如何(he)？动物器官“安家(jia)”到人身(shen)上，为人类健康作出贡献(xian)的同时，有何(he)突破和挑战？
什么是异(yi)种器官移植
随着再生医学的进步与发展，器官移植已成为许(xu)多(duo)终末期疾病(bing)选的治疗方法，但目前供体器官严重短缺是制约器官移植发展的瓶(ping)颈。我国每年等待器官移植的终末期器官功(gong)能衰(shuai)竭患(huan)者约30万人，能够(gou)获得移植机会(hui)的“幸运者”仅在2万人左(zuo)右。异(yi)种器官移植，被认为是有希(xi)望(wang)在未来解决这一难题的重要方法。
异(yi)种器官移植，是用手术的方法，将某种属(shu)个(ge)体的器官或组织移植到另一种属(shu)个(ge)体的某一部位。科学家(jia)在动物身(shen)体上培育出新的或直接使用其器官，移植到人体内(nei)后(hou)，只要人体接受这些“异(yi)种器官”而不引起强烈的免疫排斥反应(ying)，这种动物就(jiu)将可能提供源源不断(duan)的人体移植器官来源。
异(yi)种器官移植，其实是器官移植的“鼻(bi)祖”。17世纪，西方就(jiu)有人尝试用羊的肾脏来救尿毒症患(huan)者。1920年，以俄国甫(fu)洛诺夫为代表(biao)的一些医生为了给患(huan)者注入“活力”，将黑猩猩等动物的睾丸切片植入老龄(ling)受试者的阴囊。此后(hou)十年，据不完全(quan)统计，有11000多(duo)名医生参与了类似植入手术。
异(yi)种器官移植，后(hou)来经历了漫长的“破冰期”。基因(yin)工程技术全(quan)面突破并得到广泛(fan)应(ying)用后(hou)，2021年9月—2022年1月，异(yi)种移植进入“快速冰河消融期”。标(biao)志性(xing)事件就(jiu)是2022年1月7日，美(mei)国马里兰大学医学中心将基因(yin)编写的猪心脏移植给了一位心脏病(bing)人，使之存活了近两个(ge)月。
这一医学突破引发广泛(fan)关注，使得“以基因(yin)编辑(ji)猪为供体的异(yi)种移植”成为缓(huan)解移植器官短缺的新希(xi)望(wang)，极大地鼓(gu)舞着科研工作者。
世界5例移植手术现(xian)状
公(gong)开(kai)资料显示，目前世界上异(yi)种器官人类活体移植手术仅有5例，分别是两例猪心脏移植、两例猪肾脏移植和1例猪肝脏移植。
2022年1月7日，57岁患(huan)者大卫(wei)·贝内(nei)特于美(mei)国马里兰大学医学中心接受经基因(yin)改造猪心脏的移植手术，这是全(quan)球首例将猪来源心脏移植到人类受体的手术。这位患(huan)者在生存两个(ge)月后(hou)不幸离世。
2023年9月20日，58岁的劳伦斯·福塞特在美(mei)国马里兰大学医学中心接受转基因(yin)猪心脏移植手术，当(dang)地时间2023年10月31日，医疗团队宣布其去世。
2024年3 月 21 日，美(mei)国哈佛大学麻(ma)省总医院医疗团队宣布，他(ta)们成功(gong)完成人类历史上首例基因(yin)编辑(ji)猪肾的人类活体移植。62岁的理查德·斯莱曼，多(duo)年来患(huan)2型糖尿病(bing)和高血压(ya)，曾于2018年12月接受了肾移植手术，但几年后(hou)移植的肾脏又出现(xian)衰(shuai)竭迹象，不得不于去年恢(hui)复透(tou)析。当(dang)地时间2024年5月11日，美(mei)国马萨诸塞州总医院宣布，斯莱曼在手术50天后(hou)去世，但没有迹象表(biao)明(ming)其死亡是近期接受移植手术的结果。
武汉大学中南(nan)医院OPO（器官获取与分配）科常务副(fu)主任(ren)周(zhou)威在接受媒体采访时曾表(biao)示，全(quan)球首个(ge)接受基因(yin)编辑(ji)猪肾的患(huan)者（理查德·斯莱曼）的肾功(gong)能在手术后(hou)确实有所改善，表(biao)明(ming)至(zhi)少在肾脏功(gong)能层面上，移植是成功(gong)的；患(huan)者的存活期虽短，但在一定程度上证明(ming)了异(yi)种移植技术的可行性(xing)，尤其是在克服排斥反应(ying)方面。
2024年4月24日，全(quan)球第二例活体猪肾移植手术在美(mei)国纽(niu)约大学格罗(luo)斯曼医学院顺利完成，接受手术的54岁女病(bing)患(huan)，有糖尿病(bing)、肾病(bing)和结肠癌，还有严重的肾衰(shuai)、心衰(shuai)。和第一例基因(yin)编辑(ji)猪肾移植不同的是，这次(ci)她还同时做了心脏、胸腺联合移植，这是人类历史上首次(ci)将人工机械心脏和带有猪胸腺组织的猪肾联合进行移植的手术。此前该团队的研究表(biao)明(ming)，将猪的自(zi)体胸腺移植到肾被膜下可诱(you)导(dao)T细(xi)胞耐受状态，消除细(xi)胞免疫反应(ying)，并最大限度地减少体液免疫反应(ying)。截至(zhi)目前，该患(huan)者暂未表(biao)现(xian)出器官排斥的迹象，且肾功(gong)能良好。
2024年5月17日，安徽医科大学第一附属(shu)医院成功(gong)将转基因(yin)猪肝脏移植到一位71岁男肝癌患(huan)者身(shen)上，开(kai)创(chuang)了转基因(yin)猪异(yi)种肝移植的先(xian)河。据报道，术后(hou)七天后(hou)，该患(huan)者可以下地行走。
相对于肾脏和心脏，肝脏涉及(ji)合成、分解、凝血、解毒和免疫等功(gong)能，解剖结构和生理功(gong)能更为复杂。因(yin)此，基因(yin)编辑(ji)猪的肝脏还不能完全(quan)替代人类肝脏发挥功(gong)能，异(yi)种肝脏移植技术难度和科学意义更大。该例手术的成功(gong)创(chuang)造了医学史上多(duo)个(ge)奇迹，包括制定了猪全(quan)肝如何(he)植入、免疫抑(yi)制剂的使用、异(yi)种肝移植围手术期管理等全(quan)球标(biao)准，使异(yi)种猪肝移植进入临床成为可能。
为何(he)选中猪的器官
据悉，起初，异(yi)种器官移植，科学家(jia)们首选和人类亲(qin)缘关系很近的黑猩猩、狒狒等灵长类动物进行临床应(ying)用探(tan)索。然而，随着研究的深入，科学家(jia)发现(xian)灵长类动物并不适于作为异(yi)种器官供体。主要原因(yin)是这些灵长类动物大都属(shu)于野生动物，可能将自(zi)然界中的微(wei)生物传播给人类。同时，狒狒、猴子等动物的器官较小，难以用于成人移植；而黑猩猩属(shu)于濒危动物，不适合作为供体对象。
相较而言，体重在80公(gong)斤左(zuo)右的小型猪在多(duo)个(ge)方面则具有显著优势。作为人类最早驯养的动物之一，猪千百万年来和人类共存，将自(zi)然界微(wei)生物传播给人类的风险较小。小型猪的器官大小、生理功(gong)能等指标(biao)和人类比较接近。例如，猪心脏大小、结构、心率都和人类相近；如果将小型猪心脏和人类心脏放一块，普通人很难区分。目前对猪细(xi)胞进行基因(yin)编辑(ji)，已是一项相对成熟(shu)的技术，并且猪是多(duo)胎动物，繁殖能力较强，易于规模饲养。因(yin)此，目前小型猪被公(gong)认为异(yi)种器官移植最为理想的供体。
异(yi)种移植面临的风险
其实，异(yi)种器官移植临床手术面临诸多(duo)困难和挑战，除了免疫排异(yi)反应(ying)等科技难题之外，社会(hui)上对异(yi)种器官移植的伦理边界和相关立法还存在巨大争议。
免疫排斥是异(yi)种移植面临的首要问(wen)题。交换组织、器官的物种之间的距离越远，排斥问(wen)题越大，解决起来越难。它(ta)包括三种情况：超急(ji)性(xing)排斥反应(ying)，发生在术后(hou)数分钟至(zhi)24小时内(nei)，必将导(dao)致移植失败；急(ji)性(xing)排斥反应(ying)，发生在术后(hou)数天至(zhi)数月内(nei)；慢性(xing)排斥反应(ying)，发生在术后(hou)数月至(zhi)数年。
异(yi)种器官移植存在跨种适配的问(wen)题。医用猪内(nei)脏是否能够(gou)与人的机体一直保持大小尺寸合适？功(gong)能可否与人体适配？以猪肾为例，猪肾排尿量惊人，不仅需(xu)要患(huan)者大量饮水，还容易导(dao)致其脱水。猪肾移植后(hou)患(huan)者可能容易出现(xian)酸碱失衡或电解质异(yi)常，需(xu)要定期监测和及(ji)时调(diao)整。此外，猪肾产生的促红素仅适用于猪体，患(huan)者需(xu)定期补充人体促红素以避免贫(pin)血。而对于猪心脏移植来说，其是否能满(man)足人类行动和运动需(xu)求也尚待研究。
跨物种感染则是另一个(ge)严重问(wen)题。现(xian)在已知猪体内(nei)带有的人—非人动物互传的微(wei)生物有18种，还有其他(ta)细(xi)菌(jun)和寄生虫，而病(bing)毒感染的问(wen)题更为麻(ma)烦。许(xu)多(duo)病(bing)原可以通过供体猪的培育过程排除，但有一种猪内(nei)生逆转录病(bing)毒PERV（Porcine Endogenous Retrovirus）存在于猪的每个(ge)细(xi)胞，并插入猪的遗(yi)传物质DNA内(nei)。现(xian)在人们已知猪身(shen)上存在有至(zhi)少三种内(nei)生逆转录病(bing)毒，但它(ta)们对猪无害。全(quan)球第一例猪肾移植手术中，斯莱曼接受的移植猪肾，就(jiu)被敲除了与PERV有关的基因(yin)。但在全(quan)球首例猪心移植患(huan)者的尸检(jian)中，科学家(jia)发现(xian)了猪巨细(xi)胞病(bing)毒存在的迹象。
复旦大学上海(hai)医学院副(fu)院长、上海(hai)市(shi)器官移植重点实验室主任(ren)朱同玉(yu)教授表(biao)示，“虽然科学家(jia)对于前期猪的培育、手术前的病(bing)毒检(jian)测筛查等，目前已有很成熟(shu)的技术手段(duan)。但猪体内(nei)的病(bing)毒有很多(duo)种，是否还存在未知的病(bing)毒，移植后(hou)又会(hui)不会(hui)在人体内(nei)不同环境下被激活，目前还不清楚。”
异(yi)种移植还面临着伦理争议。有人会(hui)忌(ji)讳(hui)动物器官，认为可能产生“非人”现(xian)象。武汉大学中南(nan)医院心血管病(bing)医院院长、心外科专(zhuan)家(jia)刘金平此前表(biao)示，“如果将动物的肾脏、肝脏、肺等器官也用于人体的器官移植，那(na)么未来我们将如何(he)界定这个(ge)人的属(shu)性(xing)呢？我们人类能否接受这种改变？”
华科大同济医学院附属(shu)同济医院器官移植研究所副(fu)所长陈刚表(biao)示，器官移植后(hou)，猪的基因(yin)是否会(hui)“污染”人的基因(yin)亦需(xu)要关注。移植的器官接通血管后(hou)会(hui)参与人体循环，与人体发生细(xi)胞层面的互动，甚至(zhi)可能发生基因(yin)嵌(qian)合，这可能引发潜在的遗(yi)传风险。
离大规模临床还有多(duo)远
尽管人类已有了异(yi)种移植的实际应(ying)用，但临床研究仍(reng)旧处于停(ting)滞(zhi)状态。目前，美(mei)国的4例手术案(an)例都是基于美(mei)国食品和药物管理局（FDA）“同情使用”规则下进行的。该规则适用于患(huan)有严重或危及(ji)生命疾病(bing)的患(huan)者，在不能通过已上市(shi)药品或入组临床试验的方式获得有效治疗时，可使用未经上市(shi)审(shen)批的研究性(xing)药物或治疗手段(duan)。
而我国近期进行的猪肝脏移植手术案(an)例，则是患(huan)者在介入等治疗无效、肝脏随时可能出现(xian)破裂的情况下，基于同情及(ji)无伤害紧急(ji)的原则，充分征得家(jia)属(shu)和患(huan)者知情同意，安徽医科大学第一附属(shu)医院分别召开(kai)学术委员会(hui)、临床新技术伦理委员会(hui)、器官移植伦理委员会(hui)及(ji)动物伦理委员会(hui)，同意开(kai)展该例移植研究。
在异(yi)种移植领域，中美(mei)两国的研究走在前列。但总体来说，目前的异(yi)种器官移植的技术成熟(shu)度还未到可以快速、大规模应(ying)用于临床的标(biao)准。目前，全(quan)球尚未有正式获批临床试验的异(yi)种大器官移植项目。根据美(mei)国监管机构的相关标(biao)准，正式获批临床试验，需(xu)要至(zhi)少在连续6例的动物实验中，4例存活时间达(da)半年或一年以上。
华科大同济医学院附属(shu)同济医院器官获取组织首席顾(gu)问(wen)陈忠华对此表(biao)示，不能盲目地、一下子将异(yi)种移植推上临床，仍(reng)要大量开(kai)展动物试验，以解决研究中的新问(wen)题。美(mei)国已有团队取得了连续5例动物试验受体存活半年以上的结果。我国目前还达(da)不到这样的技术水平。
异(yi)种器官移植给人类移植器官的短缺带来了希(xi)望(wang)，但仍(reng)有诸多(duo)问(wen)题待解。陈忠华表(biao)示，正如抵达(da)月球是太空旅行的第一站一样，异(yi)种移植还要经过严格的I期、II期、Ⅲ期临床观察，才能真(zhen)正步入临床应(ying)用阶段(duan)。
出品：南(nan)方都市(shi)报 N视频(pin)
资料来源：新华社、人民日报、科普中国、科技日报、中国科学报、《中国普外基础与临床杂志》、澎湃新闻、经济参考报、健康报等