编者按：5月(yue)9日，中国国家(jia)药品监督管理局药品审评(ping)中心（CDE）批(pi)准来凯医药的LAE102（ActRIIA单克隆抗体）用于治疗肥胖症患者的新药临床(chuang)试验（IND）。至此，LAE102已获得中美IND双批(pi)准。受(shou)此消息影响，次日开盘，来凯医药股价(jia)一度拉升大涨(zhang)22.29%，充分(fen)反映出投资者对于LAE102未来商业化潜力的乐观预期(qi)。如此积极的市(shi)场反应，不仅为来凯医药带来了(le)资本层面的支持，也为公(gong)司(si)未来的研发和市(shi)场推广活动注入了(le)强大的信心。公(gong)司(si)表示正加速(su)I期(qi)临床(chuang)试验准备工作，即将启动肥胖症受(shou)试者招募。
时间(jian)倒回2017年年中，吕向阳带着青年博士张瑞鹏，在亲手(shou)组建起来的来凯医药实验室开始第一个立项(xiang)项(xiang)目——ActRII相关靶(ba)点早期(qi)研究的时候(hou)，完全(quan)没有料到减(jian)肥药赛道会(hui)在2024年如日中天。来凯的实验室很小，和他在外企时完全(quan)不能比，但在团队的心中，创业和科研的热(re)情正熊熊燃烧。
如果(guo)要回顾(gu)并总结吕向阳博士在跨国药企近(jin)二十年研发经历(li)，有两点值得被重点提及(ji)：一是2012年他荣膺(ying)诺华VIVA的“Novartis Leading Scientist”荣誉奖项(xiang)；另(ling)一个是，他是FDA突(tu)破性疗法Bimagrumab （ActRII单抗）的共同发明人(ren)之一，目前用于潜在减(jian)脂保肌适应症，Bimagrumab所(suo)在的公(gong)司(si)去年约19亿美元被礼来收(shou)购(gou)。
但吕向阳还是毅然决定走出外企舒适区、自主(zhu)创业，因为他一直想(xiang)在自己手(shou)里，做成几个真正的新分(fen)子、新机制、新概念药。从来凯医药成立至今，一方(fang)面他把从诺华引进的抗肿(zhong)瘤AKT抑制剂推进到临床(chuang)三期(qi)——这是来凯近(jin)期(qi)收(shou)入和盈利的保障；另(ling)一方(fang)面，来凯的早期(qi)团队从未停止过(guo)自主(zhu)发现的步伐。
5月(yue)9日来凯医药最新宣布其自主(zhu)研发的LAE102（ActRIIA单克隆抗体）获得CDE的IND批(pi)准，用于治疗肥胖症患者。有人(ren)说这是“蹭热(re)点”，吕向阳和团队淡然一笑——积累7年，终于厚积薄发。
1、减(jian)肥药现状：减(jian)重？不够！增肌减(jian)脂是未来
先来看(kan)到一组数据，根(gen)据世界卫生组织，2022年全(quan)球肥胖人(ren)口已超(chao)过(guo)十亿，约占全(quan)球总人(ren)口的八分(fen)之一。其中，约1.59亿肥胖人(ren)口为5岁至19岁儿童或青少(shao)年，8.79亿为成年人(ren)。
世卫组织营养和食品安全(quan)司(si)司(si)长(chang)弗朗切斯科·布兰卡更是表示，“如今肥胖是个世界性问题。”摩根(gen)士丹利估算，到2030年全(quan)球肥胖药物市(shi)场规模有望超(chao)过(guo)540亿美元。
全(quan)球肥胖人(ren)口的持续攀升，加上“减(jian)肥神药”司(si)美格鲁肽（GLP-1）的爆火、贾(jia)玲“热(re)辣滚(gun)烫”的减(jian)肥热(re)度等因素，直接驱动了(le)减(jian)重产品市(shi)场的快速(su)发展，礼来、诺和诺德股价(jia)持续创出新高。
不过(guo)，虽然被称之为“减(jian)肥神药”的GLP-1领跑减(jian)肥药物市(shi)场，但有研究表明，这类(lei)药物受(shou)试者减(jian)掉的体重中近(jin)40%为肌肉，而肌肉流失会(hui)增加患心血管、骨(gu)质疏松症等疾(ji)病的风(feng)险。
所(suo)以，仅仅减(jian)脂还不够。作为GLP-1“next level”的配套靶(ba)点的价(jia)值逐渐浮现，其中ActRII这一新兴(xing)靶(ba)点崭露头角。
与(yu)GLP-1药物单纯的减(jian)肥掉肌肉不同，ActRII单抗通过(guo)阻断ActRII信号，可以在减(jian)少(shao)脂肪堆积的同时促进肌肉增加，“一石二鸟”直击痛点问题，无疑为市(shi)场带来了(le)全(quan)新的想(xiang)象空间(jian)。
2、竞争格局：全(quan)球唯二的在研ActRII肥胖适应症潜在药物
Activin通路在肥胖、肌肉萎缩(suo)、肺(fei)动脉高压和肿(zhong)瘤学方(fang)面均具有重要意义(yi)。作为一种在脂肪和肌肉细胞中都有表达的激活素受(shou)体，ActRII（activin type II receptor/激活素II型受(shou)体，包括ActRIIA/ActRIIB）其传导信号的活化，会(hui)引起肌肉萎缩(suo)和脂肪的累积。
也就是说，阻断此通路，有望在减(jian)少(shao)脂肪堆积的同时增加身体的肌肉量。
从全(quan)球ActRII靶(ba)点的竞争格局来看(kan)，虽然针对该靶(ba)点的药物研发较多，但大多数在研药物主(zhu)要针对血液病、肺(fei)动脉高压和癌(ai)症等适应症，且(qie)多以ActRIIA/B融合蛋白的形式存在。在这一领域中，针对肥胖适应症并已进入临床(chuang)研究阶段的ActRII抗体药物相对稀缺，目前仅有礼来天价(jia)购(gou)入的Bimagrumab和来凯医药自主(zhu)研发的LAE102两款(kuan)药物。
Bimagrumab已初步验证其增肌减(jian)脂的效果(guo)。据权威(wei)医学期(qi)刊JAMA Network Open上一项(xiang)Bimagrumab治疗2型糖尿病合并肥胖或超(chao)重患者的II期(qi)研究结果(guo)表示，与(yu)安慰(wei)剂相比，Bimagrumab能够减(jian)少(shao)患者约20.5%脂肪质量，并增加3.6%的无脂体重。
此外，按每四周的给药频率来判断，第44周为Bimagrumab的最后次给药，因此第48周结果(guo)为主(zhu)要终点数据。从下图可以看(kan)到，与(yu)许多基于肠促胰岛素（incretin）疗法不同的是，患者在停止治疗8周内并未观察到体重的增加。目前为止，Bimagrumab的安全(quan)性数据显示其副作用包括肌肉痉挛和腹(fu)泻，它们发生在治疗早期(qi)，且(qie)大多为轻度。
资料来源：公(gong)开资料
同时，Bimagrumab联用司(si)美格鲁肽治疗肥胖症的2b期(qi)临床(chuang)研究也已完成患者入组工作，顶线数据有望在2024年下半年读(du)出。
资料来源：公(gong)开资料
和 Bimagrumab不同的是，来凯的LAE102是一种选择性靶(ba)向ActRIIA的单抗，专门(men)针对ActRIIA靶(ba)点，在肌肉再生和脂质代(dai)谢中起着至关重要的作用。
临床(chuang)前研究的积极结果(guo)进一步证实了(le)LAE102的潜力：当LAE102与(yu)GLP-1受(shou)体激动剂如司(si)美格鲁肽联合使用时，其不仅能够进一步减(jian)少(shao)脂肪，还能显著减(jian)少(shao)GLP-1受(shou)体激动剂可能引起的肌肉流失。
根(gen)据来凯的最新公(gong)告和2023年报，LAE102获得了(le)中美两国针对肥胖适应症的IND批(pi)准，公(gong)司(si)已做好各项(xiang)充分(fen)准备，将尽快启动LAE102临床(chuang)研究。可以判断，若后续LAE102临床(chuang)试验顺利，并取得积极结果(guo)，将有望成为治疗肥胖症的突(tu)破性药物。同时，这也再次认证了(le)来凯医药在生物医药领域的创新能力和研发实力。
3、下一步：来凯的增肌减(jian)脂和抗衰老后续产品源源不断
再往下一步，LAE102作为潜在的全(quan)球首创ActRIIA单抗，其研发意义(yi)不仅局限于肥胖治疗——LAE102的多效性使其在肌肉再生、免疫激活、造血发育，以及(ji)肿(zhong)瘤生长(chang)控(kong)制等多个领域都具有潜在的应用价(jia)值。
此外，还有LAE102的后继产品——来凯自主(zhu)研发的候(hou)选药物产品管线中，至少(shao)还有两款(kuan)用于肌肉再生及(ji)其他疾(ji)病适应症的抗体，包括ActRIIB选择性抗体LAE103，及(ji)ActRIIA/IIB 双靶(ba)点抑制剂LAE123。根(gen)据公(gong)司(si)2023年年报，来凯团队在这一特(te)定领域积累了(le)丰富的经验及(ji)深厚的专业知(zhi)识，并正在开发更多的候(hou)选药物，以最大限度地发挥靶(ba)向ActRII受(shou)体的价(jia)值。
年老力衰是人(ren)类(lei)至今难以抗拒的自然规律，其中一大表现就是肌肉质量的丧失——肌肉组织随着年龄的增长(chang)会(hui)出现生理性退化，主(zhu)要表现为肌肉质量的减(jian)少(shao)，医学上称为肌肉萎缩(suo)。
引述北京市(shi)卫生健康委(wei)员会(hui)刊登(deng)的一篇研究表明，成年人(ren)从40岁开始，肌肉量就会(hui)逐渐减(jian)少(shao)（包括肌肉强度也会(hui)逐渐下降），特(te)别是在75岁之后，每过(guo)10年肌肉量可能减(jian)少(shao)15%。在60至70岁的老年人(ren)群中，肌少(shao)症的患病率大约在5%到13%之间(jian)，而80岁及(ji)以上的老年人(ren)群，患病率则飙升至11%到50%。
中国人(ren)口正在迅速(su)向老龄化发展，一个促使肌肉再生的药物靶(ba)点，或可助力解决以上担忧和问题。在笔者看(kan)来，这预示着LAE102及(ji)后续产品在未来的创新药领域中，有望成为一款(kuan)具有革命性影响的，兼具增肌减(jian)脂和抗衰老功能的药物，其未来想(xiang)象空间(jian)或不容小觑。
4、小结
总体而言，在GLP-1Ra等Incretins接下来的减(jian)肥赛道竞争中，增肌疗法开始上位(wei)，手(shou)握全(quan)球首创LAE102的来凯医药已展现出其独特(te)优势和增长(chang)性。
从投资视角来看(kan)，随着来凯医药不断推进LAE102及(ji)其他在研药物的临床(chuang)进展，后续公(gong)司(si)在创新药物的开发上，相信还将不断带来更多惊喜，其积极的市(shi)场表现和业绩增长(chang)最终也将在资本市(shi)场上得到体现。