如皋高质量喝茶荤茶老班章场子外卖推荐,恒瑞的FORM 483，没有那么简单 | 见智研究,检查,企业,监管

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理论上恒瑞还有(you)15天针(zhen)对OAI进行(xing)回复和整改措(cuo)施提交。

什(shi)么是FORM 483，OAI意(yi)味着什(shi)么？

FDA Form 483

FDA Form 483，也(ye)称为“检查观察(cha)表(biao)”，是美国食品药品管(guan)理局（FDA）在对药品、医疗器械、食品等企业进行(xing)检查时，如果发现企业违反了FDA法规，检查员会使用该表(biao)格记录这些观察(cha)结果。Form 483的目的是通知(zhi)企业其设施、设备(bei)、流程(cheng)或(huo)控制措(cuo)施存在潜在的违反GMP（良好生产规范）或(huo)其他FDA法规的行(xing)为。

主要特点：

• 非最终决定(ding)：Form 483只是初步(bu)观察(cha)结果，并不代表(biao)最终的监管(guan)决定(ding)。
• 改进机会：企业在收(shou)到Form 483后有(you)机会回复FDA，解释其观察(cha)结果并提供改进计划。
• 后续行(xing)动：企业的回复和纠正(zheng)措(cuo)施将决定(ding)FDA是否会采取进一步(bu)的监管(guan)行(xing)动。

Official Action Indicated (OAI)

Official Action Indicated (OAI)是FDA在审(shen)查企业回复和改正(zheng)措(cuo)施后，做出的正(zheng)式监管(guan)决定(ding)。OAI表(biao)示FDA认为企业的违规行(xing)为严重，需要采取官方监管(guan)行(xing)动。

主要特点：

• 严重违规：OAI状态表(biao)明企业未能充分(fen)解决Form 483中指出的问题，存在严重违规行(xing)为。
• 监管(guan)行(xing)动：OAI可能导致FDA采取一系列监管(guan)行(xing)动，包括警告信（Warning Letter）、进口禁令、产品召回、甚至法律诉讼。
• 整改要求：企业在收(shou)到OAI后，通常需要进行(xing)更大(da)范围的整改，并可能面临进一步(bu)的FDA检查。

关系

Form 483和OAI的关系可以总结如下：

1. 初步(bu)观察(cha)：FDA检查员在企业检查中发现问题，并使用Form 483记录这些初步(bu)观察(cha)结果。
2. 企业回复：企业收(shou)到Form 483后，有(you)机会回复FDA，解释问题并提供改进计划。
3. 评估和决定(ding)：FDA审(shen)查企业的回复和改进措(cuo)施。如果FDA认为问题没有(you)得到充分(fen)解决，可能会将企业状态升级为OAI。
4. 正(zheng)式行(xing)动：在OAI状态下，FDA可能采取更严厉的监管(guan)措(cuo)施，要求企业进行(xing)彻底整改，确保符合(he)FDA法规。

因此可见，恒瑞此次1月的现场检查第一次回复和整改并没有(you)得到FDA全面认可，目前已经进入下一步(bu)OAI阶段。恒瑞将再有(you)一次回复和整改机会，一旦此次还不能获(huo)得FDA认可，则恒瑞此次现场检查的工(gong)厂将面临警告信，乃至禁止出口的情况。

这对医药公司的质控来说是最严厉惩罚，需要公司重视。

作为全球最严监管(guan)的FDA，每年(nian)在美国境内及境外(wai)的现场检查超过17000次，从(cong)FDA官方数据来看，国际(ji)检查数量总体逐年(nian)增加，意(yi)味着FDA对全球供应链的关注和对国际(ji)合(he)规性的重视。

此外(wai)，OAI分(fen)类检查在最近几(ji)年(nian)有(you)所增加，表(biao)明严重违规行(xing)为的发现增多，可能导致更多的官方行(xing)动。

中国药企要持续提升制造合(he)规，保持竞(jing)争优势

此前，华尔街见闻·见智(zhi)研究在文(wen)章(zhang)《以药明康德为代表(biao)的中国CXO产能，会被轻易取代吗？》的文(wen)章(zhang)中，重点介绍了制造合(he)规对于行(xing)业的重要性。相(xiang)对于印度(du)等国家，中国在高质量产能的合(he)规上已经处(chu)于领先。保证合(he)规这也(ye)是在目前国内药企的一个优势。

此外(wai)，对于市场传(chuan)闻的造假一说，从(cong)FORM 483的具体内容来看，公司的问题与造假关系不大(da)，主要集中在设备(bei)与流程(cheng)合(he)规上。

具体来看，主要问题包括：无菌保障细节管(guan)理及清洁验证评估细节不充分(fen)；文(wen)件管(guan)理软(ruan)件存在漏洞，对废弃记录文(wen)件销毁管(guan)理不充分(fen)；生产个别辅助设备(bei)计算机系统(tong)不符合(he)21CFR Part11的要求；仓(cang)储空调故(gu)障维护不足(zu)；故(gu)意(yi)拖延(yan)检查。

不过，对于恒瑞卡瑞利珠单抗+阿帕替(ti)尼(ni)的双艾组(zu)合(he)出海来说，此次检查的生产厂址与双艾并不在同一地(di)点，没有(you)影响。

去年(nian)君实PD1在美国上市前夕曾收(shou)到FORM 483，见智(zhi)研究在《君实PD-1出海再进一步(bu)》中曾对其做出解读，当时公司合(he)作方收(shou)到的3条意(yi)见很容易解决，在第一轮回复FDA后，FDA同意(yi)公司整改方案并没有(you)进一步(bu)行(xing)动，其特瑞普利单抗后续也(ye)顺利在美国获(huo)批上市。

因此，恒瑞此次现场检查虽然进入了OAI阶段，但公司仍有(you)一次回复改进的机会，相(xiang)信恒瑞也(ye)会就此进一步(bu)反思，快速进行(xing)合(he)规回复，并在内部查找原因，保证未来不会再出现此类问题。

附FORM 483全文(wen)（翻译+原文(wen)）

观察(cha)1

防止声称无菌的药品产品微生物污染的程(cheng)序未能包括无菌和灭菌过程(cheng)的充分(fen)验证。具体而言(yan)：

A) 产品接触设备(bei)包括(b)(4)，塞子鼓，(b)(4)在没有(you)适(shi)当包裹的情况下进行(xing)灭菌，并从(cong)A级推车转移到RABS内部时未覆(fu)盖。在填充室(b)(4)内的车间中，A级区域（RABS外(wai)部）和B级区域（房间的其余部分(fen)）之间没有(you)物理分(fen)隔。气流可视化研究未包括A级和B级之间的过渡。

B) 在观察(cha)为美国市场生产的批次(b)注射剂USP时，我们观察(cha)到添加塞子的例行(xing)干预操作，开始(shi)时间为3:58 PM，结束时间为4:03 PM，但您公司的批次记录中记录的开始(shi)和结束时间为4:00 PM至4:01 PM（16:00 - 16:01），这与我们观察(cha)到的干预时间有(you)显著差异。进一步(bu)审(shen)查程(cheng)序PO-101-007《填充岗位(wei)操作程(cheng)序》，生效日期2023年(nian)11月30日，发现关于干预开始(shi)和结束时间的程(cheng)序定(ding)义不清晰。

C) 您的工(gong)艺(yi)模(mo)拟研究（培养基填充）在您的一般注射车间进行(xing)的操作无法确保代表(biao)当前的商业生产操作。

D) 关于执(zhi)行(xing)常规和非常规干预的生产操作员的重新(xin)资(zi)格认证程(cheng)序不充分(fen)。在审(shen)查六项培养基填充研究时，我们发现操作员执(zhi)行(xing)了大(da)部分(fen)干预，一些操作员执(zhi)行(xing)了几(ji)次干预，而一些操作员在培养基填充研究中没有(you)执(zhi)行(xing)任何干预，但所有(you)这些操作员都被重新(xin)资(zi)格认证。因此，无法确保所有(you)参与商业生产操作的操作员都具备(bei)在无菌操作过程(cheng)中执(zhi)行(xing)干预的资(zi)格。

观察(cha)2

容器密封系统(tong)无法提供足(zu)够的保护，以防止储存和使用中可能导致药品产品变质或(huo)污染的外(wai)部因素。具体而言(yan)：

您的容器密封完整性测试用于I（b）注射剂（USP）不充分(fen)。测试使用了空瓶而不是填充瓶。微生物挑战研究没有(you)正(zheng)控制。染料渗透(tou)研究使用人(ren)眼检测结果“未检测到”，未指定(ding)检测限(xian)。

观察(cha)3

设备(bei)和器具未适(shi)当清洁，无法防止可能改变药品产品的安全性、身份、强度(du)、质量或(huo)纯度(du)的污染。具体而言(yan)：

A) 清洁验证研究未考虑(lu)所有(you)设备(bei)的最难清洁产品的浓度(du)。此外(wai)，某些产品的塞子处(chu)理过程(cheng)包括一个(b)(4)步(bu)骤，但未考虑(lu)为清洁验证的污染物。

B) 清洁验证的最大(da)周期未必比常规清洁周期更差。

C) 检测剩余活(huo)性污染物（产品）的擦拭和冲洗样本包括一些“未检测到”结果，但报告中未提供检测限(xian)。

观察(cha)4

质量控制单位(wei)缺乏批准所有(you)影响药品产品身份、强度(du)、质量和纯度(du)的程(cheng)序或(huo)规范的责任。具体而言(yan)：

A) 质量单位(wei)缺乏对受控文(wen)件（如生产批记录、验证协议和报告、变更控制和标准操作程(cheng)序）的充分(fen)控制。在2024年(nian)1月8日的检查过程(cheng)中，我们观察(cha)到批记录、验证报告和变更控制的原始(shi)执(zhi)行(xing)页被丢弃在垃(la)圾桶中。当这些原始(shi)记录与存档的官方记录进行(xing)比较时，生产数据等信息不一致。

B) 质量单位(wei)缺乏对根(gen)据程(cheng)序PR-416《批记录准备(bei)、签发、审(shen)查和归(gui)档管(guan)理程(cheng)序》（生效日期2023年(nian)6月20日）和QS-001《受控文(wen)件管(guan)理（DMS系统(tong)）》（生效日期2023年(nian)6月16日）控制的主生产批记录的充分(fen)控制。在检查期间，发现批记录通过软(ruan)件DMS系统(tong)签发给生产人(ren)员进行(xing)记录控制，但生产人(ren)员可以通过批记录上的二维码(ma)条形码(ma)复制批记录，这在当前检查中已被证实发生。例如，参见上述关于在检查过程(cheng)中在垃(la)圾桶中发现的原始(shi)执(zhi)行(xing)/填写的批记录页的信息。

C) 视觉检查操作员的官方眼科检查结果未由质量单位(wei)审(shen)核和管(guan)理。

D) 在废弃区域等待销毁的注射药品产品未被妥善(shan)保管(guan)。在2024年(nian)1月8日的检查过程(cheng)中，我们观察(cha)到废弃大(da)楼的(b)(4)门是敞开的且没有(you)人(ren)员在场。这座大(da)楼位(wei)于公共(gong)人(ren)行(xing)道和街道的正(zheng)对面，围栏(lan)约3.5英尺高。根(gen)据您的公司，围栏(lan)装有(you)警报器，以防止私(si)人(ren)人(ren)员爬过围栏(lan)，但在我们的检查过程(cheng)中，发现警报器不工(gong)作。

E) 没有(you)充分(fen)的数据完整性计划，包括由质量保证单位(wei)对电子数据进行(xing)统(tong)计上合(he)理的综合(he)审(shen)查，以确保质量控制实验室生成的所有(you)色谱和非色谱电子数据的完整性、一致性和准确性。

观察(cha)5

与药品生产相(xiang)关且在保留期内的记录未能在授权检查时立即提供。具体而言(yan)：

在对贵公司的废弃文(wen)件区域进行(xing)检查时，我们要求被带到丢弃办公废物的区域，大(da)约(b)(4)步(bu)的距离。我们要求被带到这个区域时，观察(cha)到至少有(you)一人(ren)用手机打电话。完成手头的任务后，我们被引导绕过建筑(zhu)物外(wai)侧，通过前门进入公司，这增加了大(da)约(b)(4)小时的步(bu)行(xing)时间。当我们走向(xiang)设施内的废弃垃(la)圾桶时，看到一名女性工(gong)作人(ren)员快速地(di)将文(wen)件放入垃(la)圾桶，周围还有(you)大(da)约2至3人(ren)观察(cha)，其中两人(ren)站在乘(cheng)客(ke)侧门前。我们看到其中一人(ren)快速地(di)将手从(cong)前面移到背后，手中似乎拿着撕碎的文(wen)件，随后注意(yi)到车辆下方有(you)一叠约8英寸厚的文(wen)件。上述文(wen)件内容与观察(cha)4中描述的内容相(xiang)符。这些事件以及对文(wen)件内容的审(shen)查延(yan)迟了我们检查的及时有(you)效进行(xing)。

观察(cha)6

计算机或(huo)相(xiang)关系统(tong)没有(you)采取适(shi)当的控制措(cuo)施，确保主生产和控制记录或(huo)其他记录的变更仅由授权人(ren)员进行(xing)。具体而言(yan)：

A) 贵公司的GMP相(xiang)关计算机系统(tong)和设备(bei)遍布各个制造车间，不符合(he)21 CFR Part 11的要求。例如：

贵公司操作的便携式非活(huo)性粒子监测设备(bei)用于进行(xing)非活(huo)性粒子（NVP）计数的测试数据生成，支持一般注射制造操作的环境监测/洁净室认证活(huo)动。设备(bei)没有(you)时间戳审(shen)计追踪、数据管(guan)理、报警管(guan)理、记录存档和检索功能。我们发现这些设备(bei)的设备(bei)验证活(huo)动从(cong)未由贵公司进行(xing)。

B) 贵公司操作的容器完整性测试设备(bei)和支撑一般注射制造操作的完整性测试设备(bei)没有(you)时间戳审(shen)计追踪、数据管(guan)理、报警管(guan)理、记录存档和检索功能。

观察(cha)7

用于储存药品的建筑(zhu)物未保持良好的维修状态。具体而言(yan)：

在2024年(nian)1月12日对您的仓(cang)库设施（2 - 8°C冰箱）的检查过程(cheng)中，我们观察(cha)到仓(cang)库地(di)板上有(you)一滩约100平方英尺的水(shui)，已释放的成品注射药品产品的托盘直接堆放在这滩水(shui)上。此外(wai)，我们在另一个空调冷凝器附近看到第二滩水(shui)，冷凝器似乎由于锈蚀(shi)和不充分(fen)的胶带固定(ding)而泄漏。连接托盘架的金(jin)属梁似乎被腐蚀(shi)，并试图通过增加额外(wai)的油漆层覆(fu)盖。此外(wai)，我们在冷凝器下方和周围的地(di)板上看到类似黑霉菌的生长，这些地(di)方距离已释放的药品成品不到一英尺。这些药品包括批次号为(b)(4)的(b)(4)注射液(用于美国市场)，批次号为(b)(4)的(b)(4)注射液(用于英国市场)，准备(bei)出口至美国和国际(ji)市场。

观察(cha)8

洗涤和厕所设施缺乏冷热水(shui)。具体而言(yan)：

在对贵公司注射药品生产车间(b)(4)的检查过程(cheng)中，我们观察(cha)到在进入D级衣物消(xiao)毒室之前的洗涤设施没有(you)热水(shui)或(huo)温水(shui)。此外(wai)，您的车间经理确认整个车间的所有(you)洗手站都没有(you)温水(shui)或(huo)热水(shui)，包括C级和B级区域内的洗涤设施。该车间用于制造无菌注射药品成品，供应美国市场。

检查日期2024年(nian)1月8日（星期一），2024年(nian)1月9日（星期二），2024年(nian)1月10日（星期三），2024年(nian)1月11日（星期四），2024年(nian)1月12日（星期五），2024年(nian)1月15日（星期一），2024年(nian)1月16日（星期二）

签发日期2024年(nian)1月16日

检查员签名Arsen Karapetyan, 调查员, DOC

Qiao Y. Bobo, 部门主任, CDER/OPQ/OPMA

版权号:18172771662813     以上就是本篇文章的全部内容了，欢迎阅览 ！
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