近日，我(wo)国完成世界首(shou)例猪到人的临(lin)床(chuang)辅助异(yi)种肝移植(zhi)手术(shu)，这也是全球第五例临(lin)床(chuang)异(yi)种器官(guan)移植(zhi)手术(shu)。目前这五例手术(shu)患者最新情况如何？动物器官(guan)“安家(jia)”到人身上，为人类健康作出贡献的同时，有何突破(po)和挑(tiao)战？
什么是异(yi)种器官(guan)移植(zhi)
随着再生医学的进步与发展，器官(guan)移植(zhi)已成为许多终末(mo)期疾病选的治疗方法，但目前供体器官(guan)严(yan)重短缺是制约器官(guan)移植(zhi)发展的瓶颈。我(wo)国每年等待器官(guan)移植(zhi)的终末(mo)期器官(guan)功能衰竭患者约30万人，能够获得移植(zhi)机会的“幸运者”仅在2万人左(zuo)右。异(yi)种器官(guan)移植(zhi)，被认(ren)为是有希望(wang)在未来解决这一难题的重要方法。
异(yi)种器官(guan)移植(zhi)，是用手术(shu)的方法，将某种属个体的器官(guan)或组(zu)织移植(zhi)到另一种属个体的某一部位。科学家(jia)在动物身体上培育出新的或直接使用其器官(guan)，移植(zhi)到人体内后，只要人体接受这些“异(yi)种器官(guan)”而不引起强烈的免疫排斥反应，这种动物就将可能提供源源不断的人体移植(zhi)器官(guan)来源。
异(yi)种器官(guan)移植(zhi)，其实是器官(guan)移植(zhi)的“鼻祖”。17世纪，西方就有人尝(chang)试(shi)用羊(yang)的肾脏来救尿毒症患者。1920年，以(yi)俄(e)国甫洛诺(nuo)夫为代表的一些医生为了给患者注入“活力”，将黑猩猩等动物的睾丸切片(pian)植(zhi)入老龄受试(shi)者的阴囊。此后十年，据不完全统计，有11000多名医生参与了类似植(zhi)入手术(shu)。
异(yi)种器官(guan)移植(zhi)，后来经历了漫长(chang)的“破(po)冰期”。基因工程技术(shu)全面突破(po)并得到广泛应用后，2021年9月—2022年1月，异(yi)种移植(zhi)进入“快速冰河消融期”。标志性事件就是2022年1月7日，美国马(ma)里兰大学医学中心将基因编写(xie)的猪心脏移植(zhi)给了一位心脏病人，使之存活了近两个月。
这一医学突破(po)引发广泛关注，使得“以(yi)基因编辑猪为供体的异(yi)种移植(zhi)”成为缓解移植(zhi)器官(guan)短缺的新希望(wang)，极大地鼓舞着科研工作者。
世界5例移植(zhi)手术(shu)现状
公开资料显(xian)示(shi)，目前世界上异(yi)种器官(guan)人类活体移植(zhi)手术(shu)仅有5例，分别是两例猪心脏移植(zhi)、两例猪肾脏移植(zhi)和1例猪肝脏移植(zhi)。
2022年1月7日，57岁患者大卫·贝内特于美国马(ma)里兰大学医学中心接受经基因改造猪心脏的移植(zhi)手术(shu)，这是全球首(shou)例将猪来源心脏移植(zhi)到人类受体的手术(shu)。这位患者在生存两个月后不幸离世。
2023年9月20日，58岁的劳伦斯·福塞特在美国马(ma)里兰大学医学中心接受转(zhuan)基因猪心脏移植(zhi)手术(shu)，当地时间2023年10月31日，医疗团队宣布其去(qu)世。
2024年3 月 21 日，美国哈佛(fo)大学麻省总(zong)医院医疗团队宣布，他(ta)们成功完成人类历史上首(shou)例基因编辑猪肾的人类活体移植(zhi)。62岁的理查(cha)德·斯莱曼，多年来患2型糖尿病和高血压(ya)，曾(ceng)于2018年12月接受了肾移植(zhi)手术(shu)，但几年后移植(zhi)的肾脏又(you)出现衰竭迹象，不得不于去(qu)年恢复透析。当地时间2024年5月11日，美国马(ma)萨诸塞州总(zong)医院宣布，斯莱曼在手术(shu)50天后去(qu)世，但没有迹象表明其死亡是近期接受移植(zhi)手术(shu)的结果。
武(wu)汉大学中南医院OPO（器官(guan)获取与分配）科常务(wu)副主任周(zhou)威(wei)在接受媒体采访时曾(ceng)表示(shi)，全球首(shou)个接受基因编辑猪肾的患者（理查(cha)德·斯莱曼）的肾功能在手术(shu)后确实有所改善，表明至(zhi)少在肾脏功能层面上，移植(zhi)是成功的；患者的存活期虽短，但在一定程度上证明了异(yi)种移植(zhi)技术(shu)的可行性，尤其是在克(ke)服排斥反应方面。
2024年4月24日，全球第二例活体猪肾移植(zhi)手术(shu)在美国纽约大学格罗斯曼医学院顺利完成，接受手术(shu)的54岁女病患，有糖尿病、肾病和结肠癌，还有严(yan)重的肾衰、心衰。和第一例基因编辑猪肾移植(zhi)不同的是，这次她还同时做了心脏、胸腺联合移植(zhi)，这是人类历史上首(shou)次将人工机械心脏和带有猪胸腺组(zu)织的猪肾联合进行移植(zhi)的手术(shu)。此前该(gai)团队的研究表明，将猪的自体胸腺移植(zhi)到肾被膜下可诱导T细胞(bao)耐受状态，消除细胞(bao)免疫反应，并最大限度地减少体液免疫反应。截至(zhi)目前，该(gai)患者暂未表现出器官(guan)排斥的迹象，且(qie)肾功能良好。
2024年5月17日，安徽医科大学第一附属医院成功将转(zhuan)基因猪肝脏移植(zhi)到一位71岁男肝癌患者身上，开创了转(zhuan)基因猪异(yi)种肝移植(zhi)的先河。据报道，术(shu)后七天后，该(gai)患者可以(yi)下地行走(zou)。
相对于肾脏和心脏，肝脏涉及合成、分解、凝血、解毒和免疫等功能，解剖结构(gou)和生理功能更为复杂。因此，基因编辑猪的肝脏还不能完全替代人类肝脏发挥功能，异(yi)种肝脏移植(zhi)技术(shu)难度和科学意义更大。该(gai)例手术(shu)的成功创造了医学史上多个奇迹，包括制定了猪全肝如何植(zhi)入、免疫抑制剂的使用、异(yi)种肝移植(zhi)围(wei)手术(shu)期管理等全球标准，使异(yi)种猪肝移植(zhi)进入临(lin)床(chuang)成为可能。
为何选中猪的器官(guan)
据悉，起初(chu)，异(yi)种器官(guan)移植(zhi)，科学家(jia)们首(shou)选和人类亲缘关系(xi)很近的黑猩猩、狒狒等灵长(chang)类动物进行临(lin)床(chuang)应用探(tan)索。然而，随着研究的深(shen)入，科学家(jia)发现灵长(chang)类动物并不适(shi)于作为异(yi)种器官(guan)供体。主要原(yuan)因是这些灵长(chang)类动物大都属于野生动物，可能将自然界中的微(wei)生物传播给人类。同时，狒狒、猴(hou)子等动物的器官(guan)较(jiao)小，难以(yi)用于成人移植(zhi)；而黑猩猩属于濒危动物，不适(shi)合作为供体对象。
相较(jiao)而言(yan)，体重在80公斤(jin)左(zuo)右的小型猪在多个方面则具有显(xian)著优势。作为人类最早驯养的动物之一，猪千百万年来和人类共存，将自然界微(wei)生物传播给人类的风(feng)险较(jiao)小。小型猪的器官(guan)大小、生理功能等指标和人类比较(jiao)接近。例如，猪心脏大小、结构(gou)、心率都和人类相近；如果将小型猪心脏和人类心脏放一块，普通人很难区分。目前对猪细胞(bao)进行基因编辑，已是一项相对成熟的技术(shu)，并且(qie)猪是多胎动物，繁殖能力较(jiao)强，易于规模饲养。因此，目前小型猪被公认(ren)为异(yi)种器官(guan)移植(zhi)最为理想的供体。
异(yi)种移植(zhi)面临(lin)的风(feng)险
其实，异(yi)种器官(guan)移植(zhi)临(lin)床(chuang)手术(shu)面临(lin)诸多困难和挑(tiao)战，除了免疫排异(yi)反应等科技难题之外，社会上对异(yi)种器官(guan)移植(zhi)的伦理边界和相关立法还存在巨大争议。
免疫排斥是异(yi)种移植(zhi)面临(lin)的首(shou)要问题。交换组(zu)织、器官(guan)的物种之间的距离越(yue)远，排斥问题越(yue)大，解决起来越(yue)难。它(ta)包括三种情况：超急性排斥反应，发生在术(shu)后数分钟至(zhi)24小时内，必将导致(zhi)移植(zhi)失败；急性排斥反应，发生在术(shu)后数天至(zhi)数月内；慢性排斥反应，发生在术(shu)后数月至(zhi)数年。
异(yi)种器官(guan)移植(zhi)存在跨种适(shi)配的问题。医用猪内脏是否能够与人的机体一直保持(chi)大小尺寸合适(shi)？功能可否与人体适(shi)配？以(yi)猪肾为例，猪肾排尿量惊人，不仅需要患者大量饮水，还容易导致(zhi)其脱水。猪肾移植(zhi)后患者可能容易出现酸碱失衡(heng)或电解质异(yi)常，需要定期监测和及时调整。此外，猪肾产生的促红素仅适(shi)用于猪体，患者需定期补充人体促红素以(yi)避免贫(pin)血。而对于猪心脏移植(zhi)来说，其是否能满足人类行动和运动需求也尚待研究。
跨物种感(gan)染则是另一个严(yan)重问题。现在已知猪体内带有的人—非人动物互传的微(wei)生物有18种，还有其他(ta)细菌和寄(ji)生虫，而病毒感(gan)染的问题更为麻烦(fan)。许多病原(yuan)可以(yi)通过供体猪的培育过程排除，但有一种猪内生逆转(zhuan)录病毒PERV（Porcine Endogenous Retrovirus）存在于猪的每个细胞(bao)，并插入猪的遗传物质DNA内。现在人们已知猪身上存在有至(zhi)少三种内生逆转(zhuan)录病毒，但它(ta)们对猪无害。全球第一例猪肾移植(zhi)手术(shu)中，斯莱曼接受的移植(zhi)猪肾，就被敲除了与PERV有关的基因。但在全球首(shou)例猪心移植(zhi)患者的尸检中，科学家(jia)发现了猪巨细胞(bao)病毒存在的迹象。
复旦大学上海医学院副院长(chang)、上海市(shi)器官(guan)移植(zhi)重点实验室主任朱同玉(yu)教授表示(shi)，“虽然科学家(jia)对于前期猪的培育、手术(shu)前的病毒检测筛(shai)查(cha)等，目前已有很成熟的技术(shu)手段(duan)。但猪体内的病毒有很多种，是否还存在未知的病毒，移植(zhi)后又(you)会不会在人体内不同环境下被激活，目前还不清(qing)楚。”
异(yi)种移植(zhi)还面临(lin)着伦理争议。有人会忌讳动物器官(guan)，认(ren)为可能产生“非人”现象。武(wu)汉大学中南医院心血管病医院院长(chang)、心外科专家(jia)刘金平此前表示(shi)，“如果将动物的肾脏、肝脏、肺等器官(guan)也用于人体的器官(guan)移植(zhi)，那么未来我(wo)们将如何界定这个人的属性呢？我(wo)们人类能否接受这种改变？”
华科大同济医学院附属同济医院器官(guan)移植(zhi)研究所副所长(chang)陈刚表示(shi)，器官(guan)移植(zhi)后，猪的基因是否会“污染”人的基因亦需要关注。移植(zhi)的器官(guan)接通血管后会参与人体循环，与人体发生细胞(bao)层面的互动，甚(shen)至(zhi)可能发生基因嵌合，这可能引发潜在的遗传风(feng)险。
离大规模临(lin)床(chuang)还有多远
尽管人类已有了异(yi)种移植(zhi)的实际应用，但临(lin)床(chuang)研究仍旧处(chu)于停滞(zhi)状态。目前，美国的4例手术(shu)案(an)例都是基于美国食品和药(yao)物管理局（FDA）“同情使用”规则下进行的。该(gai)规则适(shi)用于患有严(yan)重或危及生命疾病的患者，在不能通过已上市(shi)药(yao)品或入组(zu)临(lin)床(chuang)试(shi)验的方式获得有效治疗时，可使用未经上市(shi)审批的研究性药(yao)物或治疗手段(duan)。
而我(wo)国近期进行的猪肝脏移植(zhi)手术(shu)案(an)例，则是患者在介入等治疗无效、肝脏随时可能出现破(po)裂的情况下，基于同情及无伤害紧(jin)急的原(yuan)则，充分征得家(jia)属和患者知情同意，安徽医科大学第一附属医院分别召开学术(shu)委员会、临(lin)床(chuang)新技术(shu)伦理委员会、器官(guan)移植(zhi)伦理委员会及动物伦理委员会，同意开展该(gai)例移植(zhi)研究。
在异(yi)种移植(zhi)领域(yu)，中美两国的研究走(zou)在前列。但总(zong)体来说，目前的异(yi)种器官(guan)移植(zhi)的技术(shu)成熟度还未到可以(yi)快速、大规模应用于临(lin)床(chuang)的标准。目前，全球尚未有正式获批临(lin)床(chuang)试(shi)验的异(yi)种大器官(guan)移植(zhi)项目。根据美国监管机构(gou)的相关标准，正式获批临(lin)床(chuang)试(shi)验，需要至(zhi)少在连续(xu)6例的动物实验中，4例存活时间达半年或一年以(yi)上。
华科大同济医学院附属同济医院器官(guan)获取组(zu)织首(shou)席顾问陈忠华对此表示(shi)，不能盲目地、一下子将异(yi)种移植(zhi)推(tui)上临(lin)床(chuang)，仍要大量开展动物试(shi)验，以(yi)解决研究中的新问题。美国已有团队取得了连续(xu)5例动物试(shi)验受体存活半年以(yi)上的结果。我(wo)国目前还达不到这样的技术(shu)水平。
异(yi)种器官(guan)移植(zhi)给人类移植(zhi)器官(guan)的短缺带来了希望(wang)，但仍有诸多问题待解。陈忠华表示(shi)，正如抵达月球是太空旅行的第一站一样，异(yi)种移植(zhi)还要经过严(yan)格的I期、II期、Ⅲ期临(lin)床(chuang)观察(cha)，才能真正步入临(lin)床(chuang)应用阶段(duan)。
出品：南方都市(shi)报 N视频
资料来源：新华社、人民日报、科普中国、科技日报、中国科学报、《中国普外基础与临(lin)床(chuang)杂志》、澎(peng)湃新闻、经济参考报、健康报等