近日(ri)，我国完成世界首例猪到(dao)人的临床辅助异种(zhong)肝(gan)移植手术，这也(ye)是全球第五例临床异种(zhong)器官移植手术。目前这五例手术患(huan)者最(zui)新情况如何(he)？动物器官“安家”到(dao)人身上，为人类健康作出贡献(xian)的同时，有何(he)突破和(he)挑战(zhan)？
什么是异种(zhong)器官移植
随着再生医学的进(jin)步与发展，器官移植已成为许(xu)多终末(mo)期疾病首选的治疗方法，但目前供(gong)体器官严重短缺是制约器官移植发展的瓶颈。我国每(mei)年等待器官移植的终末(mo)期器官功能衰竭患(huan)者约30万人，能够获得移植机会的“幸运者”仅在2万人左右。异种(zhong)器官移植，被认为是有希望在未来解决这一难(nan)题的重要方法。
异种(zhong)器官移植，是用手术的方法，将某(mou)种(zhong)属个(ge)体的器官或组织移植到(dao)另(ling)一种(zhong)属个(ge)体的某(mou)一部位。科学家在动物身体上培育(yu)出新的或直接使用其器官，移植到(dao)人体内后，只要人体接受(shou)这些“异种(zhong)器官”而不引(yin)起强烈的免疫排斥反应，这种(zhong)动物就将可能提供(gong)源源不断的人体移植器官来源。
异种(zhong)器官移植，其实是器官移植的“鼻祖”。17世纪，西方就有人尝试用羊的肾(shen)脏来救尿毒症患(huan)者。1920年，以(yi)俄国甫(fu)洛诺夫(fu)为代表(biao)的一些医生为了给患(huan)者注入“活力”，将黑猩猩等动物的睾丸切片植入老龄受(shou)试者的阴囊(nang)。此后十年，据不完全统计，有11000多名医生参与了类似植入手术。
异种(zhong)器官移植，后来经历了漫长的“破冰期”。基因工程技术全面突破并得到(dao)广泛(fan)应用后，2021年9月—2022年1月，异种(zhong)移植进(jin)入“快速冰河消(xiao)融期”。标志(zhi)性事件就是2022年1月7日(ri)，美国马里兰大学医学中心将基因编(bian)辑(ji)的猪心脏移植给了一位心脏病人，使之存(cun)活了近两个(ge)月。
这一医学突破引(yin)发广泛(fan)关注，使得“以(yi)基因编(bian)辑(ji)猪为供(gong)体的异种(zhong)移植”成为缓解移植器官短缺的新希望，极大地鼓舞着科研(yan)工作者。
世界5例异种(zhong)移植手术患(huan)者现状
公开(kai)资料显示，目前世界上异种(zhong)器官人类活体移植手术仅有5例，分别是两例猪心脏移植、两例猪肾(shen)脏移植和(he)1例猪肝(gan)脏移植。
2022年1月7日(ri)，57岁患(huan)者大卫·贝内特于美国马里兰大学医学中心接受(shou)经基因改造猪心脏的移植手术，这是全球首例将猪来源心脏移植到(dao)人类受(shou)体的手术。这位患(huan)者在生存(cun)两个(ge)月后不幸离世。
2023年9月20日(ri)，58岁的劳伦斯·福塞特在美国马里兰大学医学中心接受(shou)转基因猪心脏移植手术，当地时间2023年10月31日(ri)，医疗团队宣布其去世。
2024年3 月 21 日(ri)，美国哈佛大学麻省总医院医疗团队宣布，他们成功完成人类历史上首例基因编(bian)辑(ji)猪肾(shen)的人类活体移植。62岁的理查德·斯莱曼，多年来患(huan)2型糖尿病和(he)高血压，曾于2018年12月接受(shou)了肾(shen)移植手术，但几年后移植的肾(shen)脏又(you)出现衰竭迹象，不得不于去年恢复透析。当地时间2024年5月11日(ri)，美国马萨诸塞州总医院宣布，斯莱曼在手术50天后去世，但没有迹象表(biao)明其死亡是近期接受(shou)移植手术的结果(guo)。
美国麻省总医院，人类历史上首例转基因猪肾(shen)移植术。网络资料图
武汉(han)大学中南医院OPO（器官获取(qu)与分配）科常务副主任周威在接受(shou)媒体采访时曾表(biao)示，全球首个(ge)接受(shou)基因编(bian)辑(ji)猪肾(shen)的患(huan)者（理查德·斯莱曼）的肾(shen)功能在手术后确(que)实有所改善，表(biao)明至少(shao)在肾(shen)脏功能层面上，移植是成功的；患(huan)者的存(cun)活期虽短，但在一定程度上证明了异种(zhong)移植技术的可行性，尤其是在克服排斥反应方面。
2024年4月24日(ri)，全球第二例活体猪肾(shen)移植手术在美国纽约大学格罗斯曼医学院顺利完成，接受(shou)手术的54岁女病患(huan)，有糖尿病、肾(shen)病和(he)结肠癌，还有严重的肾(shen)衰、心衰。和(he)第一例基因编(bian)辑(ji)猪肾(shen)移植不同的是，这次她还同时做了心脏、胸腺(xian)联合(he)移植，这是人类历史上首次将人工机械(xie)心脏和(he)带(dai)有猪胸腺(xian)组织的猪肾(shen)联合(he)进(jin)行移植的手术。此前该(gai)团队的研(yan)究表(biao)明，将猪的自体胸腺(xian)移植到(dao)肾(shen)被膜下可诱导T细胞耐受(shou)状态，消(xiao)除细胞免疫反应，并最(zui)大限度地减少(shao)体液免疫反应。截至目前，该(gai)患(huan)者暂未表(biao)现出器官排斥的迹象，且肾(shen)功能良好(hao)。
2024年5月17日(ri)，安徽医科大学第一附属医院成功将转基因猪肝(gan)脏移植到(dao)一位71岁男肝(gan)癌患(huan)者身上，开(kai)创了转基因猪异种(zhong)肝(gan)移植的先(xian)河。据报道，术后七天，该(gai)患(huan)者可以(yi)下地行走。
相(xiang)对于肾(shen)脏和(he)心脏，肝(gan)脏涉及合(he)成、分解、凝血、解毒和(he)免疫等功能，解剖结构和(he)生理功能更为复杂。因此，基因编(bian)辑(ji)猪的肝(gan)脏还不能完全替代人类肝(gan)脏发挥功能，异种(zhong)肝(gan)脏移植技术难(nan)度和(he)科学意义更大。该(gai)例手术的成功创造了医学史上多个(ge)奇迹，包括制定了猪全肝(gan)如何(he)植入、免疫抑制剂的使用、异种(zhong)肝(gan)移植围手术期管理等全球标准，使异种(zhong)猪肝(gan)移植进(jin)入临床成为可能。
为何(he)选中猪的器官
据悉，起初，异种(zhong)器官移植，科学家们首选和(he)人类亲(qin)缘关系很近的黑猩猩、狒狒等灵长类动物进(jin)行临床应用探索。然而，随着研(yan)究的深入，科学家发现灵长类动物并不适于作为异种(zhong)器官供(gong)体。主要原因是这些灵长类动物大都属于野生动物，可能将自然界中的微生物传播给人类。同时，狒狒、猴子等动物的器官较小(xiao)，难(nan)以(yi)用于成人移植；而黑猩猩属于濒(bin)危动物，不适合(he)作为供(gong)体对象。
相(xiang)较而言，体重在80公斤左右的小(xiao)型猪在多个(ge)方面则具有显著优势。作为人类最(zui)早驯(xun)养的动物之一，猪千百(bai)万年来和(he)人类共(gong)存(cun)，将自然界微生物传播给人类的风险较小(xiao)。小(xiao)型猪的器官大小(xiao)、生理功能等指标和(he)人类比较接近。例如，猪心脏大小(xiao)、结构、心率都和(he)人类相(xiang)近；如果(guo)将小(xiao)型猪心脏和(he)人类心脏放一块(kuai)，普通人很难(nan)区分。目前对猪细胞进(jin)行基因编(bian)辑(ji)，已是一项相(xiang)对成熟的技术，并且猪是多胎动物，繁殖能力较强，易于规模饲养。因此，目前小(xiao)型猪被公认为异种(zhong)器官移植最(zui)为理想的供(gong)体。
异种(zhong)移植面临医学和(he)伦理争议(yi)
其实，异种(zhong)器官移植临床手术面临诸多困难(nan)和(he)挑战(zhan)，除了免疫排异反应等科技难(nan)题之外(wai)，社(she)会上对异种(zhong)器官移植的伦理边界和(he)相(xiang)关立法还存(cun)在巨大争议(yi)。
免疫排斥是异种(zhong)移植面临的首要问(wen)题。交换(huan)组织、器官的物种(zhong)之间的距离越(yue)远，排斥问(wen)题越(yue)大，解决起来越(yue)难(nan)。它(ta)包括三种(zhong)情况：超急性排斥反应，发生在术后数分钟至24小(xiao)时内，必将导致移植失败；急性排斥反应，发生在术后数天至数月内；慢性排斥反应，发生在术后数月至数年。
异种(zhong)器官移植存(cun)在跨种(zhong)适配的问(wen)题。医用猪内脏是否能够与人的机体一直保持大小(xiao)尺寸合(he)适？功能可否与人体适配？以(yi)猪肾(shen)为例，猪肾(shen)排尿量惊人，不仅需要患(huan)者大量饮水，还容易导致其脱水。猪肾(shen)移植后患(huan)者可能容易出现酸(suan)碱失衡或电解质异常，需要定期监(jian)测和(he)及时调整。此外(wai)，猪肾(shen)产生的促红素仅适用于猪体，患(huan)者需定期补(bu)充人体促红素以(yi)避免贫血。而对于猪心脏移植来说(shuo)，其是否能满足人类行动和(he)运动需求也(ye)尚待研(yan)究。
跨物种(zhong)感染则是另(ling)一个(ge)严重问(wen)题。现在已知猪体内带(dai)有的人—非(fei)人动物互传的微生物有18种(zhong)，还有其他细菌和(he)寄生虫，而病毒感染的问(wen)题更为麻烦(fan)。许(xu)多病原可以(yi)通过供(gong)体猪的培育(yu)过程排除，但有一种(zhong)猪内生逆转录(lu)病毒PERV（Porcine Endogenous Retrovirus）存(cun)在于猪的每(mei)个(ge)细胞，并插入猪的遗传物质DNA内。现在人们已知猪身上存(cun)在有至少(shao)三种(zhong)内生逆转录(lu)病毒，但它(ta)们对猪无害。全球第一例猪肾(shen)移植手术中，斯莱曼接受(shou)的移植猪肾(shen)，就被敲除了与PERV有关的基因。但在全球首例猪心移植患(huan)者的尸检中，科学家发现了猪巨细胞病毒存(cun)在的迹象。
复旦大学上海医学院副院长、上海市器官移植重点(dian)实验室主任朱同玉(yu)教授表(biao)示，“虽然科学家对于前期猪的培育(yu)、手术前的病毒检测筛查等，目前已有很成熟的技术手段。但猪体内的病毒有很多种(zhong)，是否还存(cun)在未知的病毒，移植后又(you)会不会在人体内不同环(huan)境下被激活，目前还不清楚。”
异种(zhong)移植还面临着伦理争议(yi)。有人会忌讳动物器官，认为可能产生“非(fei)人”现象。武汉(han)大学中南医院心血管病医院院长、心外(wai)科专家刘金平此前表(biao)示，“如果(guo)将动物的肾(shen)脏、肝(gan)脏、肺等器官也(ye)用于人体的器官移植，那么未来我们将如何(he)界定这个(ge)人的属性呢(ne)？我们人类能否接受(shou)这种(zhong)改变？”
华科大同济医学院附属同济医院器官移植研(yan)究所副所长陈刚表(biao)示，器官移植后，猪的基因是否会“污(wu)染”人的基因亦需要关注。移植的器官接通血管后会参与人体循环(huan)，与人体发生细胞层面的互动，甚至可能发生基因嵌合(he)，这可能引(yin)发潜在的遗传风险。
离大规模临床应用还有多远
尽管人类已有了异种(zhong)移植的实际应用，但临床研(yan)究仍旧处于停滞状态。目前，美国的4例手术案例都是基于美国食品和(he)药物管理局（FDA）“同情使用”规则下进(jin)行的。该(gai)规则适用于患(huan)有严重或危及生命疾病的患(huan)者，在不能通过已上市药品或入组临床试验的方式获得有效(xiao)治疗时，可使用未经上市审批的研(yan)究性药物或治疗手段。
而我国近期进(jin)行的猪肝(gan)脏移植手术案例，则是患(huan)者在介(jie)入等治疗无效(xiao)、肝(gan)脏随时可能出现破裂的情况下，基于同情及无伤害紧急的原则，充分征得家属和(he)患(huan)者知情同意，安徽医科大学第一附属医院分别召开(kai)学术委员会、临床新技术伦理委员会、器官移植伦理委员会及动物伦理委员会，同意开(kai)展该(gai)例移植研(yan)究。
在异种(zhong)移植领域，中美两国的研(yan)究走在前列(lie)。但总体来说(shuo)，目前的异种(zhong)器官移植的技术成熟度还未到(dao)可以(yi)快速、大规模应用于临床的标准。目前，全球尚未有正式获批临床试验的异种(zhong)大器官移植项目。根据美国监(jian)管机构的相(xiang)关标准，正式获批临床试验，需要至少(shao)在连续6例的动物实验中，4例存(cun)活时间达半年或一年以(yi)上。
华科大同济医学院附属同济医院器官获取(qu)组织首席顾问(wen)陈忠(zhong)华对此表(biao)示，不能盲目地、一下子将异种(zhong)移植推上临床，仍要大量开(kai)展动物试验，以(yi)解决研(yan)究中的新问(wen)题。美国已有团队取(qu)得了连续5例动物试验受(shou)体存(cun)活半年以(yi)上的结果(guo)。我国目前还达不到(dao)这样的技术水平。
异种(zhong)器官移植给人类移植器官的短缺带(dai)来了希望，但仍有诸多问(wen)题待解。陈忠(zhong)华曾表(biao)示，正如抵达月球是太(tai)空旅行的第一站一样，异种(zhong)移植还要经过严格的I期、II期、Ⅲ期临床观察，才能真正步入临床应用阶段。
南方都市报（nddaily）、N视频报道
统筹：李湘莹胡群芳(fang)
整合(he)/编(bian)辑(ji)：许(xu)乐
美编(bian)：蔡沐晗
资料来源：新华社(she)、人民日(ri)报、科普中国、科技日(ri)报、中国科学报、《中国普外(wai)基础(chu)与临床杂志(zhi)》、澎湃新闻、经济参考报、健康报等