当(dang)投资者习惯于关注药物的减(jian)肥效(xiao)果时，市场的目光(guang)已悄然发(fa)生变化。
如今(jin)，市场不(bu)再满足于看到体重计上的数字下降，更关注减(jian)肥过程中的细节：减(jian)重速度是否够快?效(xiao)果能否持久?使用是否便捷?肌肉流失和脱发(fa)等副(fu)作用被重视。
在这些新(xin)的评判标准下，什么样的GLP-1药物可以引领减(jian)肥药市场进入一个"比拼内在"的新(xin)时代？
更进一步的是，在考虑保险报销的背(bei)景下，GLP-1类药物越来(lai)越被认为(wei)是更广泛的心肾代谢系统疾病的基础(chu)，管线/组合的协(xie)同作用成为(wei)商业成功的关键因素。
1、速度与持续性：新(xin)的疗效(xiao)评判标准
减(jian)重幅度曾是评价减(jian)肥药物疗效(xiao)的主要指标。
但如今(jin)，“幅度”可能不(bu)再是唯一的差异化因素：面对日益激烈的GLP-1竞争，临床中的药物能实现的减(jian)重幅度（最大减(jian)肥量(liang)）可能不(bu)足以保持竞争力(li)。
大多(duo)数新(xin)一代GLP-1产品在治疗超过9个月后，能够使用户体重减(jian)少(shao)10%-20%，这可能对体重基数较小的群体（即超重（BMI24-28）/标签外（BMI<24），差异并不(bu)显著，特别是考虑到患者/消费者对GLP-1类药物反(fan)应的异质性以及在品牌选择过程中更复杂的决策过程。
1）减(jian)重速度受到关注
相对于长期减(jian)肥疗效(xiao)，市场越来(lai)越多(duo)的将关注点转向了减(jian)重速度（即曲线的陡峭度），这可以通过早期减(jian)肥迹象的实现来(lai)提高患者/消费者的依从性。
例如，玛仕度肽在24周内显示(shi)了15%的安慰(wei)剂调整后的减(jian)重效(xiao)果，Viking的VK2735在仅13周的治疗中显示(shi)了13%的减(jian)重效(xiao)果，安进的AMG133也在相似的时间内去的13%的减(jian)重效(xiao)果。
2）减(jian)重持续时间成为(wei)新(xin)焦点
除了减(jian)重深度/速度外，减(jian)重的质量(liang)和持续时间也越来(lai)越受到关注。
例如，虽然胰高血糖素增加能量(liang)消耗的能力(li)已经被知晓了一段时间，但直到最近，胰高血糖素受体（GCGR）在能量(liang)消耗/脂肪(fang)燃烧中的益处才被突(tu)出显示(shi)为(wei)相对于GLP-1同类产品的潜(qian)在关键差异化因素，如玛仕度肽（GLP-1/GCGR）和retatrutide（GLP-1/GIP/GCGR）；
此外，治疗结束(shu)后的体重反(fan)弹也显著（例如，根据司美格鲁肽STEP-1试验扩展结果，52周停药后恢复了2/3的体重减(jian)轻），因此，新(xin)一代GLP-1分子在停药后更好地维持体重上成为(wei)市场关注的另一个新(xin)焦点。
例如，安进的AMG-133（GLP-1激动剂/GIP拮抗剂），公司在1季报电话会中透露出在停药后会较礼(li)来(lai)的替尔泊肽更不(bu)易体重反(fan)弹（可能是GIP拮抗剂和激动剂，在消耗脂肪(fang)和抑制食(shi)欲之间作用不(bu)同的原因），公司股价在电话会后有明显涨幅。
2、快速滴定获得越来(lai)越多(duo)的认可
在减(jian)肥药物的使用过程中，滴定(即药物剂量(liang)的逐步调整)是个重要环节，而快速、简单的滴定方案正在获得越来(lai)越多(duo)认可。
这种方案通过减(jian)少(shao)滴定次(ci)数和简化剂量(liang)爬坡过程，有望提高患者依从性，同时因为(wei)最大剂量(liang)可以更快达到，减(jian)肥效(xiao)果也可能更快显现。
在众多(duo)注射用GLP-1减(jian)肥药物中，已经上市的两个代表产品：司美格鲁肽需要16周时间，使用5种不(bu)同剂量(liang)的注射笔完成5步滴定；替尔泊肽的滴定过程则更为(wei)繁(fan)琐。这无(wu)疑(yi)给患者带来(lai)诸多(duo)不(bu)便。
而玛仕度肽的临床设(she)计则贴心得多(duo)：8周内只需3种剂量(liang)即可完成滴定，大大简化了用药流程。这种简便的滴定方案，无(wu)疑(yi)会提高患者依从性，让减(jian)肥之路(lu)更加顺畅。
3、安全性从胃肠道不(bu)适转向肌肉流失、脱发(fa)等
随(sui)着GLP-1类药物的临床数据越来(lai)越丰富，典型的胃肠道不(bu)良事件(jian)（例如恶心、腹泻、呕(ou)吐）变得不(bu)再是热点，因为(wei)其大多(duo)数是轻微且(qie)短暂的。
但是，关于肌肉流失、心脏疾病（例如心率增加）、肝毒性（例如肝酶升高）和脱发(fa)等问题的讨论(lun)越来(lai)越多(duo)。
1）肌肉流失
虽然在大多(duo)数减(jian)肥治疗中几乎是不(bu)可避免的，但生物制药公司正在寻找与GLP-1激动剂结合的药物，以保留肌肉质量(liang)。一些最初设(she)计用于骨(gu)骼肌再生以治疗肌肉疾病的候选药物现正进行临床。
2）脱发(fa)
例如在替尔泊肽3期SURMOUNT-1研究中，5%的患者出现脱发(fa)，虽然在其他研究中较少(shao)提及，但在轻度人群中的采用可能会产生障碍，而在重度肥胖人群中则不(bu)太(tai)担心。
4、便利性：从口服到长效(xiao)制剂
口服和长效(xiao)显然是增强患者依从度的两个方式。
目前来(lai)看，口服趋势(shi)仍然是提升多(duo)肽生物利用度和小分子。昨天公布最新(xin)进展的硕迪生物口服GLP-1 GSBR-1290 12周减(jian)重6.9%，此前礼(li)来(lai)Orforglipron将体重减(jian)轻了6.5%，辉瑞(rui)的Danuglipron减(jian)轻6.6%，而诺和诺德司美格鲁肽口服版本减(jian)轻了3.7%。
但口服制剂仍然面临减(jian)重速度和幅度问题，尤其是在注射产品的减(jian)重速度越来(lai)越快背(bei)景下，目前效(xiao)果最好的也只有注射一半的效(xiao)果，因此市场空间也会受影响。
另一方面，长效(xiao)剂型是注射产品的发(fa)展趋势(shi)。继注射用GLP-1从每日一次(ci)发(fa)展到每周一次(ci)后，新(xin)一代GLP-1分子正在测(ce)试更长的给药间隔，如每两周或(huo)每月。
随(sui)着长效(xiao)减(jian)肥药物的出现，市场对其安全性问题的关注也在不(bu)断提高。由于减(jian)肥适应症(zheng)本身对药物安全性的要求更为(wei)严格，长效(xiao)制剂一旦(dan)出现不(bu)良反(fan)应，停药后的影响可能更加持久，这对临床应用提出了更高要求。
以石药集团的TG103为(wei)例，这款(kuan)GLP-1/Fc融合蛋白(bai)平均(jun)半衰期长达150-185小时，目前正在接(jie)受每两周一次(ci)给药的临床试验。安进的AMG-133则更甚(shen)，其平均(jun)半衰期约为(wei)21天，可实现每月一次(ci)给药。不(bu)过在2期临床试验中，研究者还在评估更长给药间隔的可能性。
虽然长效(xiao)制剂有望提高患者依从性，但其潜(qian)在的滴定难题也引发(fa)了争议。一旦(dan)出现严重或(huo)不(bu)可耐受的不(bu)良事件(jian)，停药后药物浓(nong)度难以迅(xun)速降低，可能延长不(bu)良反(fan)应的持续时间。因此，长效(xiao)药物可能需要采用更为(wei)复杂的滴定方案，如起始剂量(liang)更低、滴定步骤更多(duo)等。
以AMG-133为(wei)例，在无(wu)滴定、多(duo)次(ci)给药的情(qing)况下，其恶心和呕(ou)吐发(fa)生率分别高达80%和60%，远超其他GLP-1类药物(通常为(wei)20-50%和10-30%)。为(wei)了应对这一问题，在现在进行的2期临床试验中，研究者正在评估固定剂量(liang)和剂量(liang)爬坡等不(bu)同给药方案。
5、随(sui)着商业化临近，减(jian)肥适应症(zheng)推出速度最重要，适应症(zheng)组合提升产品上限(xian)
随(sui)着GLP-1药物在减(jian)肥外的心血管、肾脏和代谢领域效(xiao)果的日益显现，其商业化进展也成为(wei)制药企(qi)业的重中之重。
对于领先的公司而言，抢先推出减(jian)肥适应症(zheng)产品是当(dang)务(wu)之急(ji)。
然而，真正的制胜法宝在于围绕(rao)GLP-1打造的"组合拳"。通过整合现有的基础(chu)设(she)施、产品和管线，发(fa)挥(hui)协(xie)同效(xiao)应，企(qi)业方能在竞争中脱颖而出。这对公司的执行能力(li)提出了极高要求。
在这场争夺减(jian)肥市场的战役(yi)中，各大厂商已经开始纷纷布局。
作为(wei)国产首(shou)个GLP-1/GCGR双靶点药物，拥有比司美格鲁肽更好的疗效(xiao)数据和安全性数据，信达生物已将减(jian)肥适应症(zheng)作为(wei)首(shou)要任(ren)务(wu)。公司今(jin)年特别聘任(ren)了曾在诺和诺德主导司美格鲁肽商业化的高堃担任(ren)心血管代谢业务(wu)线负责人。此举显然是为(wei)明年玛仕度肽的上市做(zuo)准备(bei)。
与信达生物的"单点突(tu)破"不(bu)同，传统厂商如翰森、恒瑞(rui)、石药、华东等则更注重发(fa)挥(hui)GLP-1与现有管线的协(xie)同作用，实现差异化竞争。
以翰森为(wei)例，他们计划依托已有的700多(duo)名孚来(lai)美(聚乙二醇洛塞那肽)销售团队(dui)，与新(xin)药HS-20094形成适应症(zheng)互补(bu)，发(fa)挥(hui)协(xie)同效(xiao)应。
减(jian)肥市场，绝非一家独大。但目前来(lai)看，市场的关注点已经有了新(xin)的方向，这一点在中国市场显得更为(wei)重要。