过去数年，作为创新药研发全球分工的代表模式，CXO行业保持(chi)着瞩(zhu)目的增长(chang)，创新药逐年递增的研发投入和日益提升的外(wai)包渗透率，成为行业发展的动(dong)力来源。
然而，今年以(yi)来美国(guo)以(yi)《生物(wu)安(an)全法》为代表的一系列议案，为这(zhe)一蓬勃发展的全球化产(chan)业蒙上了一层地缘政治阴影。
毫无疑问，政治因素正在搅动(dong)CXO行业发展至今的运行规则。据Endpoints相关报道，国(guo)际大药企们(men)正在紧密(mi)关注政策要求和形势变化，一方面希望通过游说暂缓切割中国(guo)的CXO产(chan)能，另一方面也在推动(dong)对全球供应链布局的重(zhong)新审视。
目前来看，修订后的众议院版本《生物(wu)安(an)全法》，国(guo)会在辩论前已从行业协会得(de)到更多的信息或者说听到了行业的声音(yin)，相信未来越来越多的声音(yin)出现，会使得(de)拟议法案的边界会越来越清(qing)晰。
无论未来参、众两(liang)院统一的版本亦或最终落地的法案内(nei)容(rong)会变成如何(he)，，其根(gen)本应该还(hai)是需要继续向真相、向事实靠拢，就像BIO所说的那样，“与中国(guo)CDMO和CMO的突然脱钩将(jiang)摧毁患者和生物(wu)制药公司，突然关闭对中国(guo)生物(wu)技术公司的访问将(jiang)对患者和生物(wu)制药公司毁灭性影响。”
BIO的调(diao)查结果显示：
1）134家美国(guo)生物(wu)技术参与者（三分之二的受访者员工人数少于250人的biotech公司），74%人表示与中国(guo)CDMO/CMO签订了临(lin)床前和临(lin)床服务合同，将(jiang)此类(lei)服务切换到其他公司需要长(chang)达6年
2）30%受访者与中国(guo)CDMO/CMO签订了生产(chan)合同，而药物(wu)生产(chan)转向替(ti)代公司需要长(chang)达8年时间
1）134家美国(guo)生物(wu)技术参与者（三分之二的受访者员工人数少于250人的biotech公司），74%人表示与中国(guo)CDMO/CMO签订了临(lin)床前和临(lin)床服务合同，将(jiang)此类(lei)服务切换到其他公司需要长(chang)达6年
2）30%受访者与中国(guo)CDMO/CMO签订了生产(chan)合同，而药物(wu)生产(chan)转向替(ti)代公司需要长(chang)达8年时间
而逐步取(qu)代是个过程，但这(zhe)个过程真的有(you)这(zhe)么容(rong)易被取(qu)代吗？
来自《经(jing)济(ji)学人》消息称，一些制药商正在寻找来自印度的替(ti)代供应商。在中国(guo)之外(wai)，印度是同类(lei)服务的主要来源，据有(you)一定竞争力，同时也存在质量(liang)标准过于宽松等令医药界担(dan)忧的问题。
那么，CXO的产(chan)业逻辑究(jiu)竟如何(he)，印度能否趁势接棒中国(guo)的部分CXO产(chan)能？本文(wen)尝试从产(chan)业规律出发，理(li)性预测CXO行业的未来走向。
CXO行业未来仍将(jiang)保持(chi)较快增长(chang)，但CXO产(chan)能再平衡能完全摆脱中国(guo)吗？
近日，高盛在其发布的一份CXO行业报告中指出，CXO行业未来的增长(chang)主要由增量(liang)研发支出以(yi)及更高的外(wai)包比例组(zu)合而成。
行业过去5年的增长(chang)主要是由行业水平上较高的研发支出推动(dong)的（2017年至2022年，研发支出以(yi)约7%的复合年增长(chang)率增长(chang)）。
同时，预计(ji)未来5年将(jiang)会有(you)更高水平的外(wai)包渗透率（2022年约为34%，到2027年将(jiang)达到约39%，来自Frost & Sullivan），研发支出维持(chi)在6-7%左右的增长(chang)水平。
就药物(wu)发现的绝对数量(liang)而言，Biotech所承担(dan)的比例已远超传统大药企。根(gen)据《Drug Discovery Today》的相关文(wen)章介绍，在2010-2020年间，Biotech获批的First-in-Class药物(wu)是Biopharma的三倍(bei)多(46%对14%)。
除了提高效率/生产(chan)率（由CRO进行的临(lin)床试验完成速度比制药公司内(nei)部进行的快30%）和成本节约等已知(zhi)好处，依靠CXO的中小型制药公司（包括生物(wu)技术公司、虚拟制药公司）可将(jiang)资源专注于核心业务及多样化供应链，因此获得(de)快速增长(chang)。
在未来5年，全球增量(liang)研发支出的很大一部分预测将(jiang)由相对财务实力有(you)限的中小型公司推动(dong)，这(zhe)些公司更加(jia)依赖(lai)外(wai)包合作伙伴(ban)，从而在更广泛的层面上推动(dong)外(wai)包渗透率的进一步提升。
对于美国(guo)公司和欧洲公司来说，将(jiang)外(wai)包至印度/中国(guo)可以(yi)节省60-75%和33-60%的成本（Frost & Sullivan）。
撇开政治因素，从CXO产(chan)业再分工的角度来说，东(dong)亚和印度是毋庸置疑的核心区域，印度也成为中国(guo)之外(wai)，外(wai)包成本最低(di)的区域。
其优势在于：
- 生产(chan)能力的增加(jia)：印度的CRO/CDMO领域在近年迅速增长(chang)，部分原因是全球制药供应链多样化的需求不(bu)断增加(jia)。资本支出的上升趋势表明印度在未来几年将(jiang)继续增加(jia)产(chan)能。
- 成本效益：印度相较于中国(guo)具有(you)更低(di)的劳动(dong)力成本，从而提供了更好的成本竞争力。
- 生产(chan)能力的增加(jia)：印度的CRO/CDMO领域在近年迅速增长(chang)，部分原因是全球制药供应链多样化的需求不(bu)断增加(jia)。资本支出的上升趋势表明印度在未来几年将(jiang)继续增加(jia)产(chan)能。
- 成本效益：印度相较于中国(guo)具有(you)更低(di)的劳动(dong)力成本，从而提供了更好的成本竞争力。
但印度的问题显而易见。
1、高端产(chan)能稀缺，合规能力是重(zhong)中之重(zhong)
2、研发能力仍有(you)差距，尤其是在创新前沿(yan)领域
3、大规模产(chan)品响应、交付能力弱
1、高端产(chan)能稀缺，合规能力是重(zhong)中之重(zhong)
2、研发能力仍有(you)差距，尤其是在创新前沿(yan)领域
3、大规模产(chan)品响应、交付能力弱
值得(de)注意的是，对于CXO来讲，不(bu)同厂商间的制造效率和品质仍然存在着巨大的差异，就如同半导(dao)体晶圆厂代工，存在着难以(yi)逾越的制程（技术）代差；即使是类(lei)似的技术，在质控合规和生产(chan)效率上的能力短板，对客(ke)户而言同样意味着巨量(liang)的风险成本。
Wugen CEO曾在接受采访时表示，越来越多的竞争承包商承诺提供相同的服务，但并非所有(you)承诺基于相同的能力。情况确实如此，在高端外(wai)包制造方面，竞争对手相较于中国(guo)仍处于显著劣势，质控能力就是关键差异之一。
值得(de)注意的是，质控合规不(bu)仅仅是发展中国(guo)家CXO的生产(chan)问题，即使老牌发达国(guo)家的供应商也屡屡陷入泥潭。
据第一财经(jing)近期报道，一款赛诺菲治疗渐冻(dong)症的“救(jiu)命药”利鲁唑片（Riluzole，商品名“力如太”）在上海多家大型三甲医院出现“断供”的情况。赛诺菲表示，断货原因是境外(wai)生产(chan)地址变更需重(zhong)新备案。
这(zhe)一情况极有(you)可能是受赛诺菲的CXO供应商EuroAPI质量(liang)问题影响。2024年3月(yue)，EuroAPI 的意大利子(zi)公司在内(nei)部审计(ji)中发现了质量(liang)控制缺陷，因此暂停在布林迪西(xi)工厂生产(chan)所有(you)活性药物(wu)成分（APIs）。
EuroAPI 43%的收入来自于赛诺菲，EuroAPI官网披露的供应目录上包含利鲁唑这(zhe)款药的活性物(wu)质
更典型的案例来自拥有(you)药王司美格鲁肽的诺和诺德(de)。
诺和诺德(de)在最近几次财报电话会中频繁透露，司美格鲁肽的需求将(jiang)持(chi)续超过自身的产(chan)能情况。
而供给(gei)面临(lin)最大的问题来源于灌(guan)装厂产(chan)能，尤其是作为一供的Catalent连(lian)续出现质量(liang)失控收到多个Form 483（代表FDA在检查中发现的GMP或其他法规问题，需要厂商在15日内(nei)提交整改情况）。这(zhe)一质控问题直接导(dao)致司美格鲁肽灌(guan)装产(chan)能与诺和诺德(de)预期严重(zhong)不(bu)符，严重(zhong)影响公司收益。
为此，诺和诺德(de)无奈(nai)选择165亿美元直接收购了Catalent，“供应商无法完成，大客(ke)户亲自下(xia)场(chang)”。如果不(bu)为保证(zheng)“药王”司美格鲁肽交付，其中成本代价大如诺和诺德(de)也未必肯付出。
诺和诺德(de)收购Catalent，更多显示出制药厂在合作CXO质量(liang)事故上的“出于被迫”。在此之前，Catalent被曝(pu)出印第安(an)纳州工厂清(qing)洁和执行程序方面存在质量(liang)问题，直接导(dao)致2023年FDA 拒绝批准再生元(Regeneron) 的高剂量(liang) Eylea上市。
Catalent已是欧洲排(pai)名第三的大型CDMO公司，面对创新药高度严格的质量(liang)要求仍因为问题频出迫使客(ke)户采取(qu)收购行动(dong)。而印度制药产(chan)业的质量(liang)记录相比之下(xia)，问题简直到了另一个层面。
作为制药行业观察的知(zhi)名著述(shu)，《仿(fang)制药的真相》提供了一些相关记录。通过采访举报人、调(diao)查员以(yi)及医务人员，梳理(li)美国(guo)药监局数千页机密(mi)文(wen)件中的海量(liang)信息，作者凯瑟琳·埃班曝(pu)光了一个欺诈猖獗、伪造数据的印度仿(fang)制药行业。企业管理(li)者为降低(di)成本和追求利润最大化，可以(yi)无视每一条安(an)全生产(chan)原则。就像行业谚语所说：“我们(men)不(bu)建立体系，我们(men)想办法绕过体系。”
就此，成份难测的药物(wu)经(jing)过质控手段形同虚设的产(chan)线，流入被蒙蔽的医疗系统后，一度产(chan)生出灾(zai)难性后果，甚至剥夺病人生命。
显然，制造端的痼疾是产(chan)业结构与决策模式的缩(suo)影，影响决不(bu)会局限于仿(fang)制药和制造流程，一定会波(bo)及创新药成品质量(liang)这(zhe)一CXO生命线。就在去年12月(yue)的FDA检查中，印度就有(you)3家大型知(zhi)名药企收到FDA的Form 483表格，包括Dr. Reddy's Labs、Laurus Synthesis 和 Torrent Pharmaceuticals。
与之形成鲜明对比的是，药明康德(de)在2024年一季(ji)报中披露，2023年公司接受了来自全球客(ke)户、监管机构和独立第三方的748次质量(liang)审计(ji)，100%符合要求。
这(zhe)意味着药明康德(de)的生产(chan)体系平均每日需面对并通过2次严格审计(ji)，同时满足各种(zhong)标准不(bu)同维度下(xia)的质控要求。在此之外(wai)，信息安(an)全方面的审计(ji)全年更开展多达83次，从未发生重(zhong)大网络安(an)全事故或商业机密(mi)泄露。
问题2、在创新前沿(yan)领域，研发能力中国(guo)仍保持(chi)领先(xian)
撇开服务和质量(liang)的区别，在涉及前沿(yan)技术的研发领域，CXO产(chan)业链向印度转移仍然举步维艰。
随着药物(wu)分子(zi)逐渐复杂，工艺研发对资源的消耗越来越庞(pang)大。只有(you)行业领先(xian)的CXO企业能通过不(bu)断引入新技术、新设备，提升研发生产(chan)能力和质量(liang)控制水平，能够在极小的边际成本、可控的投入产(chan)出模式下(xia)，持(chi)续满足创新药企不(bu)断拓(tuo)展的市场(chang)需求。
印度制药产(chan)业在国(guo)内(nei)研发能力方面尚(shang)未达到中国(guo)的水平，这(zhe)也制约了印度在CXO前沿(yan)领域的发展。
CRO公司Parexel宣称政府对中国(guo)生物(wu)技术合作伙伴(ban)的打压可能会对细胞和基因疗法产(chan)生最大影响。该公司撰文(wen)指出：“早期细胞和基因治疗发展从学术界向初创生物(wu)技术公司的过渡(du)，开发人员通常严重(zhong)依赖(lai)外(wai)部合作伙伴(ban)。资金和资源有(you)限，往往会排(pai)除建立内(nei)部实验室和制造设施，从而依赖(lai)CDMO来完成实验和制造环节。”
在细胞和基因治疗研发及生产(chan)领域，CXO使用率已经(jing)超过70%，而中国(guo)CXO在细胞和基因领域占据显著优势。
美国(guo)biotech初创公司Iovance Biotherapeutics目前正与药明康德(de)展开合作，此前其子(zi)公司WuXi Advanced Therapies于2月(yue)获得(de)FDA批准，开始对治疗不(bu)可切除或转移性黑色素瘤的T细胞免疫疗法Amtagvi进行制造。Amtagvi是第一个也是唯一一次获得(de)FDA批准的个性化T细胞疗法，其快速进展离不(bu)开中国(guo)CXO的支持(chi)。
问题3、大规模产(chan)品响应、交付能力弱
即使成功解决了质控合规和高端研发问题，在持(chi)续稳定、扩展能力充足的产(chan)能方面，印度CXO产(chan)业还(hai)有(you)很长(chang)的路要走。
“药王”司美格鲁肽与诺和诺德(de)在糖尿病药/减肥药领域的重(zhong)磅(pang)对手礼来，近期也在着重(zhong)表达针对产(chan)能的关注。
基于需求旺盛，礼来在24Q1的电话会上再次提升公司全年销售预期逾20亿美金，并表示由于自有(you)工厂扩建和CDMO合作伙伴(ban)产(chan)能的提升，公司减肥产(chan)品Mounjaro下(xia)半年的产(chan)量(liang)预计(ji)将(jiang)会提升1.5倍(bei)。
诺和诺德(de)与礼来所处的减肥药市场(chang)，同样受益于中国(guo)相关多肽CDMO产(chan)能充足。以(yi)药明康德(de)为例，一季(ji)度公司TIDES收入7.8亿元，同比强劲增长(chang)43.1%。截至一季(ji)度末，TIDES在手订单同比显著增长(chang)110%，2024年1月(yue)，多肽固(gu)相合成反应釜总体积增加(jia)至32000L，而且新增多肽产(chan)能利用率接近满产(chan)，公司在电话会中表示将(jiang)继续增加(jia)相关多肽产(chan)能。
WSJ近期在报道中表示，包括礼来在内(nei)的多家药企认为，像药明康德(de)这(zhe)样的供应商面临(lin)着越来越多的美国(guo)政府的审查可能会严重(zhong)影响供应能力。毕竟，支持(chi)超大规模快速交付、赋予扩张弹性的高端产(chan)能，几乎(hu)就是中国(guo)CXO的独占禀(bing)赋。
相比之下(xia)，印度CXO公司的规模较小，因此容(rong)易受到产(chan)品或客(ke)户集(ji)中的影响，不(bu)稳定的交付能力可能导(dao)致市场(chang)份额(e)巨幅波(bo)动(dong)。据业内(nei)人士透露，相关印度CXO公司经(jing)常无缘无故延后交付时间，随意更改交付要求，并且交付质量(liang)也有(you)参差。
博腾股份在1季(ji)报电话会中也有(you)类(lei)似表述(shu)：“虽然印度成本是最低(di)，但是由于整体管理(li)体系建设问题，知(zhi)识(shi)产(chan)权问题，导(dao)致绝大部分客(ke)户认为绝大多数印度公司的交付都不(bu)可靠，订单交付过程都十分痛苦。”
在新冠疫情蔓延的时期，为避免产(chan)能拥挤(ji)，部分欧美厂商也曾优先(xian)选择印度供应，然而印度医药产(chan)业的表现最终乏善可陈。可见即使是紧急情况下(xia)，合规产(chan)能、快速响应仍为交付的关键。
此外(wai)，印度制药业同样高度依赖(lai)中国(guo)供应链。
全球制药企业不(bu)太可能希望从一个同样严重(zhong)依赖(lai)中国(guo)的国(guo)家转移到另一个国(guo)家，客(ke)观事实是，即使印度制药业有(you)意减少对中国(guo)供应链的依赖(lai)，事实上从中国(guo)进口(kou)API的动(dong)作也没有(you)减弱。一项研究(jiu)显示,2022年印度仍有(you)近70%的原料药来自中国(guo)。
另外(wai)，针对依赖(lai)类(lei)似药明康德(de)的大型CXO实现复杂药物(wu)商业化的公司，供应链转移还(hai)有(you)一重(zhong)极为致命的影响。
即使排(pai)除研发技术、合规等问题，已经(jing)成熟的大型项目进行量(liang)产(chan)转移也需要动(dong)辄数年——因为此类(lei)转移对全球病患的健康及生存状态影响举足轻(qing)重(zhong)，只能在深思熟虑的全局规划后逐步有(you)序进行，任何(he)不(bu)利后果都将(jiang)带来广泛的医学伦理(li)问题。
尾声
医药产(chan)业是一个高度全球化的行业，不(bu)同国(guo)家和地区在产(chan)业链上各有(you)分工、优势互补。人为切断中国(guo)CXO对产(chan)业间的联系和贡献，无疑会削弱整个产(chan)业的创新能力和满足需求的韧性。
当(dang)同时具备研发能力和质控合规的高端产(chan)能，几乎(hu)不(bu)可能在低(di)成本区域找到合适的替(ti)代。违背产(chan)业规律的强行切换只能拖慢医药发展的步伐，让医药创新付出无意义的成本，扩大疾病的痛苦，强加(jia)给(gei)患者、一线医疗从业者来承担(dan)。而抗击疾病本应是全人类(lei)共同的愿景。
此类(lei)操作即使有(you)地缘政治冲突、产(chan)业安(an)全等借口(kou)包装，也一定会面临(lin)巨大风险、引发不(bu)可遏止的反弹。笔者相信，政治操弄无法阻挡医疗产(chan)业向着有(you)利患者、造福人类(lei)的方向进步。