·“该发现不仅突破了传统(tong)阿(a)尔茨海(hai)默病诊(zhen)断标志物(wu)的局限性，还(hai)显著提高了诊(zhen)断的准确度。此外，这些新(xin)发现的生物(wu)标志物(wu)不仅限于(yu)脑脊液研究，还(hai)可能在血液检测中展(zhan)现出同样的诊(zhen)断潜(qian)力。”
复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰(tai)教授团队联合(he)复旦大学类脑智能科学与技术研究院的冯建峰/程炜团队发现了对(dui)阿(a)尔茨海(hai)默病（Alzheimer’s disease，AD）诊(zhen)断和预(yu)测具有(you)重要价值的新(xin)型生物(wu)标志物(wu)——YWHAG，它在识(shi)别生物(wu)学定义的AD和临床诊(zhen)断的AD痴呆时的准确度分别高达96.9%和85.7%。当地(di)时间2024年7月10日，该研究在线发表于(yu)《自然-人类行为》（Nature Human Behaviour）上。
阿(a)尔茨海(hai)默病是一种(zhong)起病隐匿(ni)、呈进行性发展(zhan)的神经退行性疾病，临床特征主要为认知障碍、精神行为异常和社(she)会生活功(gong)能减(jian)退。据美国阿(a)尔茨海(hai)默病协会（Alzheimer’s Association）数据，全球约有(you)5500万人患有(you)阿(a)尔茨海(hai)默病和其他痴呆症。因发病机制未明(ming)，阿(a)尔茨海(hai)默病被认为是“研发黑洞”。
当地(di)时间2023年7月6日，美国食(shi)品药品监督管理局（FDA）完全批准日本(ben)卫材药业（Eisai）和美国渤(bo)健公司(si)（Biogen）联合(he)开发的阿(a)尔茨海(hai)默病新(xin)药Leqembi上市，它也成为20年来首款获(huo)FDA批准上市的阿(a)尔茨海(hai)默病新(xin)药。当地(di)时间2024年7月2日，美国药企礼来（LLY.US）的阿(a)尔茨海(hai)默病新(xin)药Kisunla获(huo)FDA批准上市。两款新(xin)药均(jun)用于(yu)早(zao)期阿(a)尔茨海(hai)默病患者，这也让早(zao)期诊(zhen)断成为关键。
由于(yu)两种(zhong)靶向药物(wu)的获(huo)批，以及阿(a)尔茨海(hai)默病生物(wu)标记(ji)物(wu)研究的进展(zhan)，美国阿(a)尔茨海(hai)默病协会和美国国家衰老研究所在当地(di)时间2024年6月27日更新(xin)了《阿(a)尔茨海(hai)默病诊(zhen)断和分期的修订标准（2024年）》（以下简称(cheng)“新(xin)标准”），它将阿(a)尔茨海(hai)默病定义为一种(zhong)生物(wu)衰老过(guo)程，在无症状时，人们就已经出现阿(a)尔茨海(hai)默病神经病理变化，这些变化可以通过(guo)生物(wu)标记(ji)物(wu)检测出来。因此，新(xin)标准认为不能仅凭临床表现诊(zhen)断阿(a)尔茨海(hai)默病，要通过(guo)生物(wu)标记(ji)物(wu)来确诊(zhen)。
郁金泰(tai)告诉澎湃科技，通过(guo)临床表现诊(zhen)断阿(a)尔茨海(hai)默病即基于(yu)患者的认知功(gong)能下降和行为改变，结合(he)临床评估、神经心(xin)理测试和影像学检查等来定义该疾病。这种(zhong)诊(zhen)断通常在病情进展(zhan)到中晚期时进行，主要依赖于(yu)症状和体征。而通过(guo)生物(wu)标记(ji)物(wu)来诊(zhen)断阿(a)尔茨海(hai)默病是指基于(yu)脑组织的病理特征来诊(zhen)断该疾病，即β-淀粉样蛋白(bai)病理和tau病理的存(cun)在，这些病理变化可以通过(guo)活检、PET（正电子发射(she)断层扫描）成像或脑脊液（CSF）生物(wu)标志物(wu)检测来评估，是目(mu)前公认的诊(zhen)断标准。这种(zhong)定义更加依赖于(yu)明(ming)确的生物(wu)学特征，使得(de)诊(zhen)断更加客(ke)观和精准。
新(xin)标准将β-淀粉样蛋白(bai)病理和tau病理归类为阿(a)尔茨海(hai)默病神经病理变化的核心(xin)生物(wu)标记(ji)物(wu)，除此之外，阿(a)尔茨海(hai)默病的生物(wu)标记(ji)物(wu)还(hai)包括(kuo)疾病发展(zhan)过(guo)程中的非(fei)核心(xin)生物(wu)标记(ji)物(wu)，如炎症标记(ji)物(wu)、免(mian)疫激活生物(wu)标记(ji)物(wu)等；与非(fei)阿(a)尔茨海(hai)默病共有(you)的常见病理标记(ji)物(wu)，如脑血管疾病、神经元α-突触核蛋白(bai)疾病生物(wu)标记(ji)物(wu)等。
郁金泰(tai)团队发现了一种(zhong)新(xin)的生物(wu)标记(ji)物(wu)。其研究共纳入707名参与者，包括(kuo)认知正常、轻度认知障碍和阿(a)尔茨海(hai)默病的人。通过(guo)对(dui)SomaScan平台（美国Somalogic公司(si)研发的蛋白(bai)质(zhi)生物(wu)标志物(wu)检测平台，通过(guo)高通量(liang)分析生物(wu)样品中蛋白(bai)质(zhi)浓度变化来监测健康和疾病）检测的脑脊液蛋白(bai)质(zhi)组学数据进行深入分析挖(wa)掘(jue)，研究团队在6361个蛋白(bai)质(zhi)中筛选出对(dui)阿(a)尔茨海(hai)默病生物(wu)学诊(zhen)断最重要的四个生物(wu)标志物(wu)：YWHAG、SMOC1、TMOD2和PIGR蛋白(bai)，以及对(dui)阿(a)尔茨海(hai)默病临床诊(zhen)断最重要的五个生物(wu)标志物(wu)：ACHE、YWHAG、PCSK1、MMP10和IRF1蛋白(bai)。
YWHAG在识(shi)别生物(wu)学定义的阿(a)尔茨海(hai)默病和临床诊(zhen)断的阿(a)尔茨海(hai)默病痴呆时表现最佳，准确度分别达96.9%和85.7%。使用前述四个和五个蛋白(bai)分别组成的组合(he)可将诊(zhen)断准确性提高到98.7%和97.5%。YWHAG、SMOC1、TMOD2和两种(zhong)蛋白(bai)组合(he)的卓越性能不仅在独立的外部队列中得(de)到了验证，而且在区分尸(shi)检病理证实的阿(a)尔茨海(hai)默病与非(fei)阿(a)尔茨海(hai)默病时也得(de)到了验证，甚至优于(yu)经典的阿(a)尔茨海(hai)默病脑脊液核心(xin)标志物(wu)（Aβ42、p-tau181、t-tau）以及这三种(zhong)经典标志物(wu)的组合(he)。除了卓越的诊(zhen)断效能，它们在预(yu)测阿(a)尔茨海(hai)默病临床进展(zhan)方(fang)面也表现良(liang)好，与阿(a)尔茨海(hai)默病核心(xin)病理和认知能力下降密切相关。
郁金泰(tai)向澎湃科技解释，YWHAG是一种(zhong)14-3-3蛋白(bai)家族(zu)成员，也称(cheng)为14-3-3 gamma。YWHAG蛋白(bai)可参与调节细胞周(zhou)期、信(xin)号传导和代(dai)谢等多种(zhong)细胞过(guo)程。YWHAG在阿(a)尔茨海(hai)默病患者的脑脊液中表现出显著的表达变化，其异常表达与神经退行性变和病理变化相关，通过(guo)检测YWHAG的变化，可以反映出阿(a)尔茨海(hai)默病病理过(guo)程中的神经元损伤和细胞信(xin)号通路改变，有(you)助(zhu)于(yu)早(zao)期检测和诊(zhen)断阿(a)尔茨海(hai)默病。
据郁金泰(tai)介绍(shao)，检测YWHAG蛋白(bai)的方(fang)法包括(kuo)：酶联免(mian)疫吸附测定（ELISA），即使用特异性抗体检测YWHAG蛋白(bai)，定量(liang)分析其在血浆或血清(qing)中的水平；质(zhi)谱分析（LC-MS），即通过(guo)液相色谱-质(zhi)谱联用技术对(dui)YWHAG蛋白(bai)进行精确检测；免(mian)疫印迹(ji)（Western blot），即使用抗体对(dui)YWHAG进行特异性检测，评估其表达水平；以及SOMAscan，这是一种(zhong)蛋白(bai)质(zhi)组学技术，利用适体（DNA或RNA寡(gua)聚体）进行蛋白(bai)质(zhi)检测，能够高通量(liang)、高灵敏度地(di)检测包括(kuo)YWHAG在内的多种(zhong)蛋白(bai)质(zhi)。
郁金泰(tai)团队认为，此次(ci)研究成果不仅为阿(a)尔茨海(hai)默病的早(zao)期诊(zhen)断和疾病预(yu)测提供了全新(xin)的生物(wu)标志物(wu)，更在临床应用和未来研究方(fang)面展(zhan)现了广(guang)阔的前景(jing)。该发现不仅突破了传统(tong)阿(a)尔茨海(hai)默病诊(zhen)断标志物(wu)的局限性，还(hai)显著提高了诊(zhen)断的准确度。此外，这些新(xin)发现的生物(wu)标志物(wu)不仅限于(yu)脑脊液研究，还(hai)可能在血液检测中展(zhan)现出同样的诊(zhen)断潜(qian)力。据悉，相关的血液YWHAG研究已经在进行中，相关成果已申请专利。研究团队表示，这预(yu)示着更加便捷、非(fei)侵入性的阿(a)尔茨海(hai)默病诊(zhen)断方(fang)法或许将在不久的将来成为现实。
新(xin)标准特别提到，近年来阿(a)尔茨海(hai)默病诊(zhen)断领域最重要的进展(zhan)是血液标志物(wu)（BBM）的发展(zhan)，其中一些（不是全部）检测方(fang)法表现出准确的诊(zhen)断性能，这使得(de)阿(a)尔茨海(hai)默病的生物(wu)学诊(zhen)断更易获(huo)取(qu)，并有(you)望彻底改变临床护理和研究。该领域目(mu)前正处于(yu)过(guo)渡(du)阶段，在此期间，血液标志物(wu)正在与传统(tong)的脑脊液和PET生物(wu)标志物(wu)相结合(he)进行诊(zhen)断。
参考资料：
1.https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.13859
2.https://www.nature.com/articles/s41562-024-01924-6