继(ji)483表格后，恒瑞医药再收FDA警告

近日(ri)，业恒瑞医药的连(lian)云港生(sheng)产基地收到(dao)了美国食品药品监督管理局(ju)（FDA）的警告信，信中详(xiang)细指出了两大主要问题：质量控(kong)制部门在(zai)文(wen)档监督和(he)控(kong)制方(fang)面的不足，以及设施设计不充分，未能充分防止无菌产品生(sheng)产过程(cheng)中的污染或混淆。这(zhe)一事件引发了业界对恒瑞医药产品质量和(he)国际化(hua)战略的深度关注。

据悉，FDA此次发出的警告信并非是无的放矢。早在(zai)今年(nian)6月(yue)初，FDA就在(zai)其网(wang)站上公开披露了恒瑞医药收到(dao)的483表格，其中详(xiang)细列举了现场检查中发现的多项问题。而(er)此次警告信，正是对这(zhe)些问题未得到(dao)妥善解决的一次后续跟进。

从(cong)官方(fang)公布(bu)的警告信来看，FDA认为恒瑞的违规行(xing)为主要包括质量控(kong)制缺失、设施设计不合理和(he)数据完(wan)整性问题。其中，质量控(kong)制部门存在(zai)缺陷，如随意丢(diu)弃原始记录、生(sheng)产经理对空白(bai)记录有不受限访问权限等，从(cong)而(er)影响数据真实性和(he)准确(que)性。此外，无菌生(sheng)产区域设计不当，存在(zai)污染风险，且缺乏必(bi)要验(yan)证。

FDA要求(qiu)恒瑞提供(gong)详(xiang)细的整改计划，并加强部门权力、改进文(wen)件管理系统、重新评估无菌操作流程(cheng)等。恒瑞需在(zai)15个工作日(ri)内回复，否则可能面临FDA拒绝新药申请或产品进入美国市(shi)场的后果(guo)。

FDA对恒瑞医药发出的警告信

面对外界的质疑，恒瑞医药在(zai)公告中回应称，已对FDA提出的问题进行(xing)了全面调查评估，并确(que)认这(zhe)些问题并未影响到(dao)药品的质量安全。据悉，此次受到(dao)警告信的生(sheng)产场地是恒瑞医药国际化(hua)制剂生(sheng)产基地下属的建成时间最早的一个场地，启(qi)用于1999年(nian)。在(zai)过去的十几年(nian)里(li)，该(gai)场地曾多次接受FDA的GMP现场检查，并多次顺利通过。然而(er)，此次却未能幸免于难。

从(cong)业务层(ceng)面来看，此次受到(dao)警告信的生(sheng)产场地并非恒瑞医药的主要生(sheng)产基地。该(gai)场地共有12个仿制药品种(zhong)获得FDA上市(shi)许可，但均不是公司的核心(xin)产品。据公司披露，该(gai)场地2023年(nian)出口美国市(shi)场的收入仅占公司总营收的0.39%，2024年(nian)一季度这(zhe)一比例也仅为0.47%。因此，从(cong)短期财(cai)务影响来看，此次事件对恒瑞医药的业绩影响有限。

然而(er)，从(cong)更深层(ceng)次来看，此次事件无疑给恒瑞医药的国际化(hua)战略带来了挑战。作为国内制药行(xing)业的领军企业之一，恒瑞医药一直将国际化(hua)作为公司发展的重要战略方(fang)向。

当前恒瑞医药已有近20款(kuan)仿制药已在(zai)美国上市(shi)，今年(nian)7月(yue)，恒瑞研发的全球首仿药布(bu)比卡因脂质体注射液获美国FDA批准，成为首家在(zai)美国获此品种(zhong)仿制药批准的制药企业。此前，该(gai)药物在(zai)国内成功上市(shi)，成为首个超(chao)长效局(ju)麻药。此外，今年(nian)初恒瑞另一子公司研发的他克莫(mo)司缓释胶囊也获美国FDA批准。

尽管过往(wang)多次FDA检查都顺利过关，但此次恒瑞还是收到(dao)了警告信，对此，行(xing)业人士认为，中国医药企业出海未来或将面对更加严厉的监管。

近年(nian)来，随着中国医药企业国际化(hua)步伐(fa)的加快，FDA对中国制药企业的监管力度也在(zai)不断增(zeng)强。尽管中国制药企业在(zai)成本效益和(he)快速生(sheng)产能力上具备(bei)显著优势，但FDA的差(cha)异化(hua)监管策(ce)略让中国药企面临更大挑战。

据美国FDA官网(wang)统计，FDA在(zai)近三(san)个月(yue)内已发出143封警告信，其中中国企业收到(dao)的警告信有11封，从(cong)今年(nian)上半年(nian)数据来看警告信数量远超(chao)往(wang)年(nian)。

截图来自FDA官网(wang)

而(er)从(cong)全球范围(wei)内来看，FDA对中国企业的合规行(xing)动措施数量比例明显偏高，显示出FDA对中国制药企业的容忍度更低。

（FDA在(zai)全球范围(wei)内合规行(xing)动措施统计）

业内专家分析(xi)，地缘政治的紧张局(ju)势无疑为这(zhe)一过程(cheng)增(zeng)添了复杂性。与此同时，FDA对于外国药企的监管力度的增(zeng)强，也是不容忽视的原因之一。

今年(nian)5月(yue)，美国修订《生(sheng)物安全法案》，要求(qiu)美国公司在(zai)2032年(nian)前终止与中国CDMO公司的合作。尽管该(gai)法案未纳入国防授权法案，但分析(xi)师认为仍可能通过。美国众议院委员会要求(qiu)调查金斯瑞及其子公司，包括与强生(sheng)合作的传(chuan)奇生(sheng)物，显示美国打击范围(wei)可能扩大。随后，韩、印、美、日(ri)、欧盟成立“生(sheng)物制药联盟”，旨在(zai)建立韧性供(gong)应链，对抗中国生(sheng)物医药产业的出海挑战，形成国际市(shi)场的“合纵连(lian)横”。

对于国内医药企业而(er)言，原本就面临着创新药进入美国市(shi)场的重重挑战。然而(er)，令(ling)人始料未及的是，如今即便是仿制药，想要进入美国市(shi)场也变得愈发艰难。这(zhe)一变化(hua)无疑给国内医药企业带来了更大的压力和(he)挑战。

中国创新药出海潮(chao)起：政策(ce)驱(qu)动、市(shi)场广阔

今年(nian)7月(yue)5日(ri)，国务院总理李强在(zai)国务院常务会议上强调，推动数字经济(ji)高质量发展，并审议通过了《全链条支持创新药发展实施方(fang)案》。会议强调创新药的重要性，关乎医药产业及人民健康。要求(qiu)强化(hua)政策(ce)保障，优化(hua)审评审批，并调动科(ke)技创新资源，夯实发展基础。此方(fang)案为医药行(xing)业带来信心(xin)，对中国创新药发展有深远影响。

近一年(nian)来，国内创新药产业发展获得多项利好政策(ce)扶持，从(cong)审评提速到(dao)多元支付，政策(ce)从(cong)“大规模(mo)创新”转向“高质量创新”。2024年(nian)4月(yue)初，多地发布(bu)支持医药创新政策(ce)，医保谈判降幅趋缓，创新药有望获得合理回报。

据最新数据显示，2023年(nian)中国创新药行(xing)业市(shi)场规模(mo)已达到(dao)12157.52亿元，同比增(zeng)长7.11%。

在(zai)市(shi)场需求(qiu)方(fang)面，随着全球人口增(zeng)长、人口老(lao)龄化(hua)以及医疗水(shui)平(ping)的提高，人们对高效、低毒(du)副作用的创新药需求(qiu)持续增(zeng)长。特别是在(zai)肿瘤(liu)、罕见病、自身免疫性疾病等领域，患者对创新药的需求(qiu)尤(you)为迫切(qie)，市(shi)场需求(qiu)的持续增(zeng)长为国产创新药行(xing)业提供(gong)了广阔的发展空间。近年(nian)来中国药企在(zai)新药研发方(fang)面的投入持续增(zeng)加，新药临床(chuang)试验(yan)数量和(he)质量均显著提升。同时，国内创新药企还积极寻求(qiu)与国际市(shi)场的接轨，通过license-out等方(fang)式将自主研发的创新药推向全球市(shi)场。

从(cong)2023年(nian)起，中国创新药企出海步伐(fa)显著加快，不仅交易数量和(he)金额屡创新高，更是在(zai)多个领域取得了突破性进展。据医药魔(mo)方(fang)数据显示，该(gai)年(nian)度国内共发生(sheng)了近70笔(bi)创新药License-out交易，已披露交易总金额超(chao)350亿美元，无论(lun)交易数量还是金额均创历史新高。这(zhe)一成就标志着中国创新药企在(zai)全球市(shi)场的竞争(zheng)力显著提升。

具体来看，君实生(sheng)物的特瑞普利单抗成为首个获得FDA批准上市(shi)的自主研发和(he)生(sheng)产的创新生(sheng)物药，获批两项适应症；和(he)黄医药的呋喹替(ti)尼则在(zai)美国获批用于治疗经治转移性结直肠癌，成为该(gai)领域内的里(li)程(cheng)碑事件。此外，恒瑞医药、信诺维等药企也在(zai)License-out领域取得显著成绩，通过对外授权实现了产品在(zai)全球范围(wei)内的快速推广。

进入2024年(nian)，国产创新药出海的热潮(chao)仍在(zai)持续。据美柏资本数据显示，仅2024年(nian)1月(yue)，中国医药BD交易就迎来开门红，共计30笔(bi)，其中License-out交易达18笔(bi)，相较2023年(nian)1月(yue)增(zeng)长260%。

其中，宜(yi)联生(sheng)物与罗氏达成下一代抗体偶联药物(ADC)的全球合作和(he)许可协议，交易金额高达数十亿美元；安锐生(sheng)物、瑞博(bo)生(sheng)物、药明巨诺等药企也纷纷实现对外授权，合作方(fang)包括阿斯利康、罗氏、诺华等跨国巨头。这(zhe)些交易不仅提升了国产创新药企的国际知名度，也为企业的长期发展注入了强劲动力。

从(cong)赛道来看，小核酸药物和(he)ADC无疑是国产创新药出海的两大热点。据不完(wan)全统计，2024年(nian)上半年(nian)，小核酸药物对外授权许可项目数量虽少，但授权金额累计已超(chao)60亿美元，约占对外授权许可总额的56.5%。其中，舶望制药与诺华就RNAi疗法达成的授权许可，潜(qian)在(zai)交易总金额高达41.65亿美元，刷新了小核酸药物授权交易的金额纪录。

ADC领域同样表现抢眼。百利天恒的双抗ADC药物BL-B01D1以8亿美元首付款(kuan)及最高达84亿美元的潜(qian)在(zai)总交易额独家授权给百时美施贵(gui)宝(BMS)，不仅创下了国内创新药License-out交易的首付款(kuan)记录，也刷新了全球ADC单药交易金额的记录。

尽管国产创新药出海取得了显著成就，但这(zhe)条道路(lu)并非一帆风顺。一方(fang)面，全球创新药竞争(zheng)格局(ju)快速转变，对药企的综合实力提出了更高要求(qiu)；另一方(fang)面，部分国产创新药在(zai)海外遭遇(yu)“退货”事件，也暴露了企业在(zai)国际化(hua)进程(cheng)中的不足。

然而(er)，挑战与机(ji)遇(yu)并存。随着国内政策(ce)对研发创新的支持力度加大、药企研发实力的不断增(zeng)强以及全球新药技术(shu)变革的推动，国产创新药企有望在(zai)出海之路(lu)上实现弯道超(chao)车。长远来看，出海不仅是中国创新药企实现高利润的必(bi)由(you)之路(lu)，也是提升全球话语权、参与国际竞争(zheng)的重要途径。