近日(ri)，我(wo)国完成世界首例猪(zhu)到人的临床(chuang)辅(fu)助异种肝移植手术，这也是全球(qiu)第五例临床(chuang)异种器官移植手术。目前这五例手术患者最新情况如何？动物器官“安家”到人身(shen)上，为(wei)人类健康作出贡献的同时，有(you)何突破和(he)挑战？
什么是异种器官移植
随(sui)着再生医学的进步与发展，器官移植已(yi)成为(wei)许多终末期疾病选的治疗(liao)方法，但(dan)目前供(gong)体器官严重短缺是制约器官移植发展的瓶颈。我(wo)国每年等待(dai)器官移植的终末期器官功能衰竭患者约30万人，能够获得移植机会的“幸运者”仅在2万人左右。异种器官移植，被认为(wei)是有(you)希望在未来解(jie)决这一难(nan)题的重要方法。
异种器官移植，是用手术的方法，将(jiang)某种属个体的器官或组织移植到另一种属个体的某一部位。科学家在动物身(shen)体上培育出新的或直接使用其器官，移植到人体内后，只要人体接受这些“异种器官”而不(bu)引起强烈的免疫排斥反应，这种动物就将(jiang)可能提供(gong)源源不(bu)断的人体移植器官来源。
异种器官移植，其实(shi)是器官移植的“鼻祖(zu)”。17世纪，西方就有(you)人尝试用羊(yang)的肾脏来救尿毒症患者。1920年，以俄国甫洛诺夫为(wei)代表的一些医生为(wei)了给(gei)患者注入“活力”，将(jiang)黑猩猩等动物的睾丸(wan)切片植入老龄受试者的阴囊。此后十(shi)年，据不(bu)完全统计，有(you)11000多名医生参与了类似植入手术。
异种器官移植，后来经历了漫长的“破冰期”。基因工程技术全面(mian)突破并得到广泛应用后，2021年9月—2022年1月，异种移植进入“快速冰河消(xiao)融(rong)期”。标志性事件就是2022年1月7日(ri)，美(mei)国马里兰大学医学中(zhong)心将(jiang)基因编写的猪(zhu)心脏移植给(gei)了一位心脏病人，使之存活了近两个月。
这一医学突破引发广泛关(guan)注，使得“以基因编辑猪(zhu)为(wei)供(gong)体的异种移植”成为(wei)缓解(jie)移植器官短缺的新希望，极大地鼓舞着科研(yan)工作者。
世界5例移植手术现状
公开资料显示，目前世界上异种器官人类活体移植手术仅有(you)5例，分别是两例猪(zhu)心脏移植、两例猪(zhu)肾脏移植和(he)1例猪(zhu)肝脏移植。
2022年1月7日(ri)，57岁患者大卫·贝内特于美(mei)国马里兰大学医学中(zhong)心接受经基因改(gai)造猪(zhu)心脏的移植手术，这是全球(qiu)首例将(jiang)猪(zhu)来源心脏移植到人类受体的手术。这位患者在生存两个月后不(bu)幸离世。
2023年9月20日(ri)，58岁的劳伦斯·福塞特在美(mei)国马里兰大学医学中(zhong)心接受转基因猪(zhu)心脏移植手术，当(dang)地时间2023年10月31日(ri)，医疗(liao)团队宣布其去世。
2024年3 月 21 日(ri)，美(mei)国哈佛大学麻省总医院医疗(liao)团队宣布，他们成功完成人类历史(shi)上首例基因编辑猪(zhu)肾的人类活体移植。62岁的理查德(de)·斯莱曼，多年来患2型(xing)糖尿病和(he)高血压，曾于2018年12月接受了肾移植手术，但(dan)几年后移植的肾脏又出现衰竭迹象，不(bu)得不(bu)于去年恢复透析。当(dang)地时间2024年5月11日(ri)，美(mei)国马萨(sa)诸塞州总医院宣布，斯莱曼在手术50天后去世，但(dan)没有(you)迹象表明其死(si)亡是近期接受移植手术的结(jie)果。
武汉大学中(zhong)南医院OPO（器官获取与分配）科常务副主任(ren)周威在接受媒体采访时曾表示，全球(qiu)首个接受基因编辑猪(zhu)肾的患者（理查德(de)·斯莱曼）的肾功能在手术后确实(shi)有(you)所改(gai)善，表明至少在肾脏功能层面(mian)上，移植是成功的；患者的存活期虽短，但(dan)在一定程度上证(zheng)明了异种移植技术的可行性，尤其是在克服(fu)排斥反应方面(mian)。
2024年4月24日(ri)，全球(qiu)第二例活体猪(zhu)肾移植手术在美(mei)国纽约大学格罗斯曼医学院顺利完成，接受手术的54岁女病患，有(you)糖尿病、肾病和(he)结(jie)肠癌，还(hai)有(you)严重的肾衰、心衰。和(he)第一例基因编辑猪(zhu)肾移植不(bu)同的是，这次她还(hai)同时做了心脏、胸腺联合移植，这是人类历史(shi)上首次将(jiang)人工机械心脏和(he)带有(you)猪(zhu)胸腺组织的猪(zhu)肾联合进行移植的手术。此前该团队的研(yan)究表明，将(jiang)猪(zhu)的自体胸腺移植到肾被膜下可诱(you)导(dao)T细胞耐受状态(tai)，消(xiao)除(chu)细胞免疫反应，并最大限度地减少体液(ye)免疫反应。截至目前，该患者暂未表现出器官排斥的迹象，且肾功能良(liang)好。
2024年5月17日(ri)，安徽医科大学第一附(fu)属医院成功将(jiang)转基因猪(zhu)肝脏移植到一位71岁男肝癌患者身(shen)上，开创了转基因猪(zhu)异种肝移植的先河。据报道，术后七天后，该患者可以下地行走。
相对(dui)于肾脏和(he)心脏，肝脏涉及合成、分解(jie)、凝血、解(jie)毒和(he)免疫等功能，解(jie)剖结(jie)构和(he)生理功能更为(wei)复杂。因此，基因编辑猪(zhu)的肝脏还(hai)不(bu)能完全替代人类肝脏发挥功能，异种肝脏移植技术难(nan)度和(he)科学意义更大。该例手术的成功创造了医学史(shi)上多个奇迹，包括制定了猪(zhu)全肝如何植入、免疫抑制剂的使用、异种肝移植围手术期管理等全球(qiu)标准，使异种猪(zhu)肝移植进入临床(chuang)成为(wei)可能。
为(wei)何选中(zhong)猪(zhu)的器官
据悉(xi)，起初，异种器官移植，科学家们首选和(he)人类亲缘关(guan)系很近的黑猩猩、狒狒等灵长类动物进行临床(chuang)应用探索。然(ran)而，随(sui)着研(yan)究的深入，科学家发现灵长类动物并不(bu)适于作为(wei)异种器官供(gong)体。主要原因是这些灵长类动物大都(dou)属于野生动物，可能将(jiang)自然(ran)界中(zhong)的微生物传播给(gei)人类。同时，狒狒、猴子等动物的器官较小，难(nan)以用于成人移植；而黑猩猩属于濒危动物，不(bu)适合作为(wei)供(gong)体对(dui)象。
相较而言，体重在80公斤左右的小型(xing)猪(zhu)在多个方面(mian)则具(ju)有(you)显著优势。作为(wei)人类最早驯养的动物之一，猪(zhu)千(qian)百万年来和(he)人类共存，将(jiang)自然(ran)界微生物传播给(gei)人类的风险较小。小型(xing)猪(zhu)的器官大小、生理功能等指标和(he)人类比较接近。例如，猪(zhu)心脏大小、结(jie)构、心率都(dou)和(he)人类相近；如果将(jiang)小型(xing)猪(zhu)心脏和(he)人类心脏放一块，普通人很难(nan)区分。目前对(dui)猪(zhu)细胞进行基因编辑，已(yi)是一项相对(dui)成熟的技术，并且猪(zhu)是多胎动物，繁殖能力较强，易于规模饲养。因此，目前小型(xing)猪(zhu)被公认为(wei)异种器官移植最为(wei)理想的供(gong)体。
异种移植面(mian)临的风险
其实(shi)，异种器官移植临床(chuang)手术面(mian)临诸多困难(nan)和(he)挑战，除(chu)了免疫排异反应等科技难(nan)题之外，社会上对(dui)异种器官移植的伦理边界和(he)相关(guan)立(li)法还(hai)存在巨大争议(yi)。
免疫排斥是异种移植面(mian)临的首要问题。交换(huan)组织、器官的物种之间的距(ju)离越远，排斥问题越大，解(jie)决起来越难(nan)。它包括三(san)种情况：超急性排斥反应，发生在术后数分钟至24小时内，必将(jiang)导(dao)致移植失(shi)败；急性排斥反应，发生在术后数天至数月内；慢(man)性排斥反应，发生在术后数月至数年。
异种器官移植存在跨种适配的问题。医用猪(zhu)内脏是否能够与人的机体一直保持大小尺寸合适？功能可否与人体适配？以猪(zhu)肾为(wei)例，猪(zhu)肾排尿量惊人，不(bu)仅需要患者大量饮水，还(hai)容易导(dao)致其脱水。猪(zhu)肾移植后患者可能容易出现酸碱(jian)失(shi)衡或电解(jie)质异常，需要定期监测(ce)和(he)及时调整。此外，猪(zhu)肾产生的促(cu)红素仅适用于猪(zhu)体，患者需定期补充人体促(cu)红素以避免贫血。而对(dui)于猪(zhu)心脏移植来说，其是否能满足人类行动和(he)运动需求也尚待(dai)研(yan)究。
跨物种感染则是另一个严重问题。现在已(yi)知猪(zhu)体内带有(you)的人—非人动物互传的微生物有(you)18种，还(hai)有(you)其他细菌和(he)寄生虫，而病毒感染的问题更为(wei)麻烦。许多病原可以通过供(gong)体猪(zhu)的培育过程排除(chu)，但(dan)有(you)一种猪(zhu)内生逆转录病毒PERV（Porcine Endogenous Retrovirus）存在于猪(zhu)的每个细胞，并插入猪(zhu)的遗传物质DNA内。现在人们已(yi)知猪(zhu)身(shen)上存在有(you)至少三(san)种内生逆转录病毒，但(dan)它们对(dui)猪(zhu)无害。全球(qiu)第一例猪(zhu)肾移植手术中(zhong)，斯莱曼接受的移植猪(zhu)肾，就被敲除(chu)了与PERV有(you)关(guan)的基因。但(dan)在全球(qiu)首例猪(zhu)心移植患者的尸检(jian)中(zhong)，科学家发现了猪(zhu)巨细胞病毒存在的迹象。
复旦大学上海医学院副院长、上海市器官移植重点(dian)实(shi)验室主任(ren)朱同玉教授表示，“虽然(ran)科学家对(dui)于前期猪(zhu)的培育、手术前的病毒检(jian)测(ce)筛查等，目前已(yi)有(you)很成熟的技术手段(duan)。但(dan)猪(zhu)体内的病毒有(you)很多种，是否还(hai)存在未知的病毒，移植后又会不(bu)会在人体内不(bu)同环(huan)境下被激活，目前还(hai)不(bu)清楚。”
异种移植还(hai)面(mian)临着伦理争议(yi)。有(you)人会忌讳动物器官，认为(wei)可能产生“非人”现象。武汉大学中(zhong)南医院心血管病医院院长、心外科专家刘金平此前表示，“如果将(jiang)动物的肾脏、肝脏、肺等器官也用于人体的器官移植，那么未来我(wo)们将(jiang)如何界定这个人的属性呢？我(wo)们人类能否接受这种改(gai)变？”
华科大同济医学院附(fu)属同济医院器官移植研(yan)究所副所长陈刚表示，器官移植后，猪(zhu)的基因是否会“污染”人的基因亦需要关(guan)注。移植的器官接通血管后会参与人体循环(huan)，与人体发生细胞层面(mian)的互动，甚至可能发生基因嵌合，这可能引发潜在的遗传风险。
离大规模临床(chuang)还(hai)有(you)多远
尽管人类已(yi)有(you)了异种移植的实(shi)际应用，但(dan)临床(chuang)研(yan)究仍旧处于停滞状态(tai)。目前，美(mei)国的4例手术案例都(dou)是基于美(mei)国食品和(he)药物管理局（FDA）“同情使用”规则下进行的。该规则适用于患有(you)严重或危及生命疾病的患者，在不(bu)能通过已(yi)上市药品或入组临床(chuang)试验的方式获得有(you)效治疗(liao)时，可使用未经上市审批的研(yan)究性药物或治疗(liao)手段(duan)。
而我(wo)国近期进行的猪(zhu)肝脏移植手术案例，则是患者在介入等治疗(liao)无效、肝脏随(sui)时可能出现破裂的情况下，基于同情及无伤害紧急的原则，充分征得家属和(he)患者知情同意，安徽医科大学第一附(fu)属医院分别召开学术委员会、临床(chuang)新技术伦理委员会、器官移植伦理委员会及动物伦理委员会，同意开展该例移植研(yan)究。
在异种移植领域，中(zhong)美(mei)两国的研(yan)究走在前列。但(dan)总体来说，目前的异种器官移植的技术成熟度还(hai)未到可以快速、大规模应用于临床(chuang)的标准。目前，全球(qiu)尚未有(you)正式获批临床(chuang)试验的异种大器官移植项目。根据美(mei)国监管机构的相关(guan)标准，正式获批临床(chuang)试验，需要至少在连续6例的动物实(shi)验中(zhong)，4例存活时间达半年或一年以上。
华科大同济医学院附(fu)属同济医院器官获取组织首席(xi)顾问陈忠华对(dui)此表示，不(bu)能盲目地、一下子将(jiang)异种移植推上临床(chuang)，仍要大量开展动物试验，以解(jie)决研(yan)究中(zhong)的新问题。美(mei)国已(yi)有(you)团队取得了连续5例动物试验受体存活半年以上的结(jie)果。我(wo)国目前还(hai)达不(bu)到这样的技术水平。
异种器官移植给(gei)人类移植器官的短缺带来了希望，但(dan)仍有(you)诸多问题待(dai)解(jie)。陈忠华表示，正如抵达月球(qiu)是太空旅行的第一站一样，异种移植还(hai)要经过严格的I期、II期、Ⅲ期临床(chuang)观察，才(cai)能真正步入临床(chuang)应用阶段(duan)。
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资料来源：新华社、人民日(ri)报、科普中(zhong)国、科技日(ri)报、中(zhong)国科学报、《中(zhong)国普外基础与临床(chuang)杂志》、澎湃新闻、经济参考报、健康报等