·当地时间2024年5月27日(ri)，阿斯利康和第一三共公(gong)告称，TROPION-Lung01 III期临床试验先前达到无进展(zhan)生存期，与当前的标(biao)准化疗多西(xi)他(ta)赛相比，在(zai)局(ju)部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的总(zong)体试验人群中，接受至少一线治疗的Dato-DXd在(zai)数字上更有(you)利，但“生存结果在(zai)整个试验人群中未达到统计学意义”。
跨国药企阿斯利康（AZN.US）和日(ri)本(ben)药企第一三共（4568.T）合作研发的抗体药物偶(ou)联物（ADC）Datopotamab deruxtecan（以下简称“Dato-DXd”）最新 III期临床研究结果未显示(shi)总(zong)生存期（OS）益处，为上市申请蒙上阴影。
Dato-DXd是一种以TROP2为靶点的ADC，TROP2的高表达与很多肿瘤的发生和较差的预后相关。TROP2是ADC领域热门研究靶点，热度仅次于HER2。Dato-Dxd的首发适应证为非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。
公(gong)开资料显示(shi)，2024年2月，FDA（美国食品药品监督管理(li)局(ju)）受理(li)了Dato-Dxd作为非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）治疗药物的上市申请，预计年底做出决定。其HR阳性、HER2阴性乳腺癌适应证的上市申请也已提交FDA。
当地时间2024年5月27日(ri)，阿斯利康和第一三共公(gong)告称，TROPION-Lung01 III期临床试验先前达到无进展(zhan)生存期（PFS），与当前的标(biao)准化疗多西(xi)他(ta)赛相比，在(zai)局(ju)部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总(zong)体试验人群中，接受至少一线治疗的Dato-DXd在(zai)数字上更有(you)利，但“生存结果在(zai)整个试验人群中未达到统计学意义”。
TROPION-Lung01 III期临床试验将是FDA决定是否批准Dato-DXd上市的重要证据。两家(jia)公(gong)司均(jun)未披露该试验中Dato-DXd治疗与总(zong)生存期（OS）数据的更多细节，但他(ta)们表示(shi)，在(zai)预先设定的非鳞状NSCLC患者亚组(zu)中，与多西(xi)他(ta)赛相比，Dato-DXd治疗显示(shi)出具有(you)临床意义的OS改善。他(ta)们在(zai)新闻稿中强调，TROPION-Lung01 III期临床试验结果仍将支持(chi)目前正在(zai)全球监管机构（包括美国和欧盟）审评的上市。
2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公(gong)布的TROPION-Lung01研究的阳性无进展(zhan)生存期（PFS）结果显示(shi)，Dato-DXd治疗在(zai)总(zong)体试验人群中的中位PFS为4.4个月，而多西(xi)他(ta)赛治疗组(zu)中位PFS为3.7个月。相较总(zong)体试验人群，非鳞状NSCLC人群的中位PFS获(huo)益更佳，为5.6个月。该试验还(hai)评估了Dato-DXd在(zai)鳞状NSCLC患者中的疗效，但并未证明该组(zu)的PFS获(huo)益，这可能将其应用范围限制在(zai)非鳞状NSCLC人群中。
“与多西(xi)他(ta)赛相比，Dato-DXd的总(zong)生存期有(you)所改善，加上先前报道的具有(you)临床意义的无进展(zhan)生存期，总(zong)体反应增(zeng)加了一倍(bei)以上，缓解持(chi)续时间延长，这表明这种TROP2定向抗体-药物偶(ou)联物可能成为非鳞状非小细胞肺癌患者的重要新疗法。这些数据将支持(chi)我们与全球监管机构正在(zai)进行(xing)的讨论，以尽快将Dato-DXd带(dai)给患者。”第一三共全球研发负责人Ken Takeshita博士在(zai)新闻稿中表示(shi)。
阿斯利康肿瘤学研发执行(xing)副总(zong)裁Susan Galbraith博士说：“与多西(xi)他(ta)赛相比Dato-DXd是唯一一种在(zai)既往接受过治疗的非鳞状非小细胞肺癌患者中显示(shi)出具有(you)临床意义的生存率改善的研究疗法，多西(xi)他(ta)赛在(zai)靶向治疗后和免疫治疗后环境中一直(zhi)无与伦比。这些结果加强了Dato-DXd在(zai)这种晚期环境中取代(dai)传统化疗的潜力，并增(zeng)强了我们对正在(zai)进行(xing)的评估该疗法在(zai)一线肺癌中的试验的信心。”
据行(xing)业(ye)媒(mei)体Fierce Biotech报道，阿斯利康肿瘤业(ye)务部执行(xing)副总(zong)裁David Fredrickson在(zai)2024年2月接受该媒(mei)体采访(fang)时，避免对TROPION-Lung01研究的最终OS数据做出任何坚定的承诺，他(ta)当时说：“保持(chi)我们迄今为止看到的趋势肯定是非常积极(ji)的，如果结果向相反的方向发展(zhan)，显然我们将与FDA进行(xing)单独讨论。”
TROPION-Lung01试验过去(qu)报告了安全性问(wen)题，最值得注意的是阿斯利康和第一制药在(zai)2023年ESMO大会上讨论的间质性肺病死亡人数不确定问(wen)题。David Fredrickson此前接受Fierce Biotech采访(fang)时承认(ren)FDA将把这些不良事件(jian)作为决策过程的一部分，但他(ta)对两家(jia)公(gong)司在(zai)那次会议上提出的解决方案充满(man)信心。
“间质性肺病肯定是一种严重的不良事件(jian)，需要充分了解。我们可以这样来描述和理(li)解它——开发和监控Enhertu的方式同样也适用于Dato-DXd。”David Fredrickson当时说。
Dato-DXd是阿斯利康和第一三共合作开发的第二款ADC。2019年，阿斯利康与第一三共达成69亿(yi)美元的合作交易，获(huo)得如今的明星ADC——Enhertu（当时的化合物名为DS8201）在(zai)日(ri)本(ben)以外地区(qu)的权益。
Enhertu是一款以HER2为靶点的ADC，由第一三共独有(you)的DXd-ADC技术设计。2022年5月，DS8201获(huo)得FDA批准上市，作为HER2阳性乳腺癌三线疗法，商品名为Enhertu。其时，距(ju)离提交BLA（生物药上市许可申请）仅2个月。
后来，Enhertu打破HER2阳性和阴性二分法，开创乳腺癌治疗新时代(dai)，并引领全球ADC研发热潮。它还(hai)在(zai)非小细胞肺癌、胃癌、结肠癌等(deng)HER2高/低表达癌种中表现不俗。2024年，FDA加速批准其用于治疗不可切除获(huo)转移性的HER2阳性实体瘤，使其成为首款获(huo)批不限癌种适应证的HER2靶向ADC疗法。
2019年后，Enhertu销售额呈一路攀升的趋势。2020年7月，阿斯利康再次与第一三共达成合作，以60亿(yi)美元的价格引进其TROP2 ADC候选药物DS-1062，也就是现在(zai)的Dato-DXd。在(zai)2023 ESMO上披露数据后，Dato-DXd获(huo)得不少关注，有(you)业(ye)内人士认(ren)为其有(you)望成为首个治疗肺癌的TROP2 ADC。
此次TROPION-Lung01试验公(gong)布的差强人意的OS结果，使首个治疗肺癌的TROP2 ADC之争增(zeng)添悬念。目前全球唯一一款上市的TROP2 ADC是跨国药企吉利德科学（GILD.US）的Trodelvy，不过它的适应证是既往接受过至少2种疗法的转移性三阴乳腺癌（mTNBC）成人患者和局(ju)部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。在(zai)肺癌领域，Trodelvy也是Dato-DXd的主要竞争对手，其III期临床试验也无法证明OS具有(you)统计学意义。
此前，FDA有(you)基于PFS获(huo)益批准药物的先例。2018年，跨国药企罗氏（RHHBY.US）的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗公(gong)布一项 III期临床试验的中期分析结果，证实阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗晚期三阴性乳腺癌，可显著(zhu)改善全部患者和PD-L1阳性患者的PFS，但OS不获(huo)益，亚组(zu)分析结果显示(shi)PD-L1阳性人群OS有(you)获(huo)益趋势。最终FDA基于PFS获(huo)益结果加速批准阿替利珠单抗的PD-L1阳性TNBC适应证，并要求确证性III期临床试验。不过，验证III期临床试验Impassion-131显示(shi)与安慰剂相比，阿替利珠单抗联合紫杉醇一线治疗晚期三阴性乳腺癌无论对全部患者还(hai)是PD-L1阳性患者，PFS和OS均(jun)未显著(zhu)改善，随后其PD-L1阳性TNBC适应证被撤回。