·当地时间(jian)2024年5月(yue)27日(ri)，阿(a)斯利康和第一三共(gong)公告称，TROPION-Lung01 III期(qi)临床试验先前达到无(wu)进展(zhan)生(sheng)存期(qi)，与当前的标准(zhun)化疗多西(xi)他赛(sai)相比，在局部晚期(qi)或转移性非小细(xi)胞肺癌患者的总体试验人群中，接受(shou)至(zhi)少一线治疗的Dato-DXd在数字上更(geng)有利，但“生(sheng)存结果(guo)在整个试验人群中未达到统计学意义”。
跨国药企阿(a)斯利康（AZN.US）和日(ri)本(ben)药企第一三共(gong)（4568.T）合作研发的抗(kang)体药物偶联物（ADC）Datopotamab deruxtecan（以下(xia)简(jian)称“Dato-DXd”）最新 III期(qi)临床研究结果(guo)未显示总生(sheng)存期(qi)（OS）益处，为上市申(shen)请(qing)蒙上阴影。
Dato-DXd是(shi)一种以TROP2为靶点的ADC，TROP2的高表达与很多肿瘤(liu)的发生(sheng)和较差的预后相关。TROP2是(shi)ADC领(ling)域热门研究靶点，热度仅次于HER2。Dato-Dxd的首发适应(ying)证为非鳞(lin)状非小细(xi)胞肺癌（NSCLC）。
公开资料显示，2024年2月(yue)，FDA（美国食品药品监督管理局）受(shou)理了Dato-Dxd作为非鳞(lin)状非小细(xi)胞肺癌（NSCLC）治疗药物的上市申(shen)请(qing)，预计年底(di)做出决定。其HR阳性、HER2阴性乳腺癌适应(ying)证的上市申(shen)请(qing)也已(yi)提交FDA。
当地时间(jian)2024年5月(yue)27日(ri)，阿(a)斯利康和第一三共(gong)公告称，TROPION-Lung01 III期(qi)临床试验先前达到无(wu)进展(zhan)生(sheng)存期(qi)（PFS），与当前的标准(zhun)化疗多西(xi)他赛(sai)相比，在局部晚期(qi)或转移性非小细(xi)胞肺癌（NSCLC）患者的总体试验人群中，接受(shou)至(zhi)少一线治疗的Dato-DXd在数字上更(geng)有利，但“生(sheng)存结果(guo)在整个试验人群中未达到统计学意义”。
TROPION-Lung01 III期(qi)临床试验将是(shi)FDA决定是(shi)否批(pi)准(zhun)Dato-DXd上市的重(zhong)要证据。两家公司均未披露该(gai)试验中Dato-DXd治疗与总生(sheng)存期(qi)（OS）数据的更(geng)多细(xi)节，但他们表示，在预先设定的非鳞(lin)状NSCLC患者亚(ya)组中，与多西(xi)他赛(sai)相比，Dato-DXd治疗显示出具有临床意义的OS改善。他们在新闻稿(gao)中强调，TROPION-Lung01 III期(qi)临床试验结果(guo)仍(reng)将支持目(mu)前正在全球监管机(ji)构（包(bao)括美国和欧盟）审评的上市。
2023年欧洲肿瘤(liu)内科学会（ESMO）大会上公布的TROPION-Lung01研究的阳性无(wu)进展(zhan)生(sheng)存期(qi)（PFS）结果(guo)显示，Dato-DXd治疗在总体试验人群中的中位PFS为4.4个月(yue)，而(er)多西(xi)他赛(sai)治疗组中位PFS为3.7个月(yue)。相较总体试验人群，非鳞(lin)状NSCLC人群的中位PFS获益更(geng)佳，为5.6个月(yue)。该(gai)试验还评估了Dato-DXd在鳞(lin)状NSCLC患者中的疗效，但并未证明该(gai)组的PFS获益，这可能将其应(ying)用(yong)范围限制在非鳞(lin)状NSCLC人群中。
“与多西(xi)他赛(sai)相比，Dato-DXd的总生(sheng)存期(qi)有所改善，加上先前报道的具有临床意义的无(wu)进展(zhan)生(sheng)存期(qi)，总体反应(ying)增加了一倍以上，缓解持续时间(jian)延长(chang)，这表明这种TROP2定向(xiang)抗(kang)体-药物偶联物可能成为非鳞(lin)状非小细(xi)胞肺癌患者的重(zhong)要新疗法(fa)。这些数据将支持我们与全球监管机(ji)构正在进行(xing)的讨论，以尽快将Dato-DXd带给患者。”第一三共(gong)全球研发负责人Ken Takeshita博士在新闻稿(gao)中表示。
阿(a)斯利康肿瘤(liu)学研发执行(xing)副总裁(cai)Susan Galbraith博士说：“与多西(xi)他赛(sai)相比Dato-DXd是(shi)唯一一种在既往接受(shou)过治疗的非鳞(lin)状非小细(xi)胞肺癌患者中显示出具有临床意义的生(sheng)存率改善的研究疗法(fa)，多西(xi)他赛(sai)在靶向(xiang)治疗后和免疫治疗后环境中一直(zhi)无(wu)与伦(lun)比。这些结果(guo)加强了Dato-DXd在这种晚期(qi)环境中取代传统化疗的潜(qian)力(li)，并增强了我们对正在进行(xing)的评估该(gai)疗法(fa)在一线肺癌中的试验的信心。”
据行(xing)业媒体Fierce Biotech报道，阿(a)斯利康肿瘤(liu)业务部执行(xing)副总裁(cai)David Fredrickson在2024年2月(yue)接受(shou)该(gai)媒体采访时，避免对TROPION-Lung01研究的最终OS数据做出任何坚定的承诺，他当时说：“保持我们迄今为止(zhi)看(kan)到的趋势(shi)肯定是(shi)非常积极(ji)的，如果(guo)结果(guo)向(xiang)相反的方向(xiang)发展(zhan)，显然我们将与FDA进行(xing)单独讨论。”
TROPION-Lung01试验过去报告了安全性问题，最值得(de)注意的是(shi)阿(a)斯利康和第一制药在2023年ESMO大会上讨论的间(jian)质(zhi)性肺病死亡人数不确定问题。David Fredrickson此前接受(shou)Fierce Biotech采访时承认FDA将把这些不良事件作为决策过程的一部分，但他对两家公司在那次会议上提出的解决方案充满信心。
“间(jian)质(zhi)性肺病肯定是(shi)一种严重(zhong)的不良事件，需要充分了解。我们可以这样(yang)来描述和理解它——开发和监控Enhertu的方式同样(yang)也适用(yong)于Dato-DXd。”David Fredrickson当时说。
Dato-DXd是(shi)阿(a)斯利康和第一三共(gong)合作开发的第二款ADC。2019年，阿(a)斯利康与第一三共(gong)达成69亿(yi)美元的合作交易，获得(de)如今的明星(xing)ADC——Enhertu（当时的化合物名为DS8201）在日(ri)本(ben)以外地区的权益。
Enhertu是(shi)一款以HER2为靶点的ADC，由第一三共(gong)独有的DXd-ADC技术设计。2022年5月(yue)，DS8201获得(de)FDA批(pi)准(zhun)上市，作为HER2阳性乳腺癌三线疗法(fa)，商品名为Enhertu。其时，距离提交BLA（生(sheng)物药上市许可申(shen)请(qing)）仅2个月(yue)。
后来，Enhertu打破HER2阳性和阴性二分法(fa)，开创乳腺癌治疗新时代，并引领(ling)全球ADC研发热潮。它还在非小细(xi)胞肺癌、胃癌、结肠癌等HER2高/低表达癌种中表现不俗。2024年，FDA加速批(pi)准(zhun)其用(yong)于治疗不可切除获转移性的HER2阳性实体瘤(liu)，使其成为首款获批(pi)不限癌种适应(ying)证的HER2靶向(xiang)ADC疗法(fa)。
2019年后，Enhertu销售(shou)额呈一路(lu)攀升的趋势(shi)。2020年7月(yue)，阿(a)斯利康再次与第一三共(gong)达成合作，以60亿(yi)美元的价格引进其TROP2 ADC候选药物DS-1062，也就(jiu)是(shi)现在的Dato-DXd。在2023 ESMO上披露数据后，Dato-DXd获得(de)不少关注，有业内人士认为其有望成为首个治疗肺癌的TROP2 ADC。
此次TROPION-Lung01试验公布的差强人意的OS结果(guo)，使首个治疗肺癌的TROP2 ADC之争增添悬念。目(mu)前全球唯一一款上市的TROP2 ADC是(shi)跨国药企吉利德科学（GILD.US）的Trodelvy，不过它的适应(ying)证是(shi)既往接受(shou)过至(zhi)少2种疗法(fa)的转移性三阴乳腺癌（mTNBC）成人患者和局部晚期(qi)或转移性尿(niao)路(lu)上皮癌（UC）患者。在肺癌领(ling)域，Trodelvy也是(shi)Dato-DXd的主要竞争对手，其III期(qi)临床试验也无(wu)法(fa)证明OS具有统计学意义。
此前，FDA有基于PFS获益批(pi)准(zhun)药物的先例。2018年，跨国药企罗氏(shi)（RHHBY.US）的PD-L1抑制剂(ji)阿(a)替利珠单抗(kang)公布一项 III期(qi)临床试验的中期(qi)分析结果(guo)，证实阿(a)替利珠单抗(kang)联合白蛋白紫杉醇(chun)一线治疗晚期(qi)三阴性乳腺癌，可显著改善全部患者和PD-L1阳性患者的PFS，但OS不获益，亚(ya)组分析结果(guo)显示PD-L1阳性人群OS有获益趋势(shi)。最终FDA基于PFS获益结果(guo)加速批(pi)准(zhun)阿(a)替利珠单抗(kang)的PD-L1阳性TNBC适应(ying)证，并要求确证性III期(qi)临床试验。不过，验证III期(qi)临床试验Impassion-131显示与安慰剂(ji)相比，阿(a)替利珠单抗(kang)联合紫杉醇(chun)一线治疗晚期(qi)三阴性乳腺癌无(wu)论对全部患者还是(shi)PD-L1阳性患者，PFS和OS均未显著改善，随后其PD-L1阳性TNBC适应(ying)证被撤回。